胰腺癌是一直關(guān)注并追蹤最新藥物研發(fā)進(jìn)展及臨床進(jìn)度的難治性癌種，在既往的公眾號(hào)文章中也就免疫聯(lián)合化療和/或放療的多種治療聯(lián)合方案進(jìn)行過(guò)整理。胰腺癌，本身具有免疫抑制微環(huán)境，且為強(qiáng)結(jié)締組織。導(dǎo)致相關(guān)藥物研究進(jìn)展一直處于緩慢狀態(tài)。而化療治療手段，能夠有效減少相關(guān)缺陷，成為治療的首選方案。而隨著免疫治療在其他實(shí)體瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展，在胰腺癌領(lǐng)域也有突破曙光，主要研究方向之一為相關(guān)免疫微環(huán)境的研究探索。本文就cell期刊上的一篇文獻(xiàn)及2023 ASCO GI大會(huì)上的一篇摘要進(jìn)行整理。

——胰腺癌流行病學(xué)——

胰腺癌亞洲發(fā)病率遠(yuǎn)高于全球的發(fā)病率，有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，從2018年到2040年，胰腺癌的新發(fā)和死亡增長(zhǎng)比例將達(dá)到88.8%。2022年中國(guó)預(yù)計(jì)新發(fā)/死亡超12萬(wàn)人。發(fā)病率占整體腫瘤發(fā)病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是較為兇險(xiǎn)的癌種，有“癌王”之稱(chēng)。

胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻礙了相關(guān)藥物的研究進(jìn)展。在免疫治療時(shí)代，如何有效針對(duì)免疫治療前后胰腺癌患者腫瘤微環(huán)境的變化進(jìn)行信息搜集，對(duì)于之后的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和OS的提升，至關(guān)重要。

成功的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）免疫治療需要優(yōu)化和維持一定數(shù)量的處于激活狀態(tài)的效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)治療前和治療后的PDAC樣本前瞻性地收集并應(yīng)用多組學(xué)分析，以探尋免疫治療敏感性和耐藥性機(jī)制。這些采集的標(biāo)本是在粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子分泌異基因PDAC疫苗（GVAX）±納武利尤單抗的新輔助臨床研究中收集的。

研究摘要

研究表明，GVAX誘導(dǎo)的三級(jí)淋巴聚集物成為響應(yīng)GVAX+納武利尤單抗的免疫調(diào)節(jié)位點(diǎn)。GVAX+納武利尤單抗治療后腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）的密度越高，總體生存率（OS）越低。表達(dá)CD137的T細(xì)胞增加與細(xì)胞毒性Tef特征相關(guān)，并與OS增加相關(guān)。批量體細(xì)胞和單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗改變CD4（+）T細(xì)胞趨化信號(hào)與CD11b（+）中性粒細(xì)胞脫顆粒相關(guān)，且CD137的CD8（+）T細(xì)胞表達(dá)是最佳T細(xì)胞活化的必需。這些發(fā)現(xiàn)為PDAC中PD-1調(diào)節(jié)的免疫途徑提供了見(jiàn)解，并且應(yīng)該為更有效的治療組合提供信息，包括TAN調(diào)節(jié)劑和T細(xì)胞激活劑。

免疫治療前后PDAC的多重免疫組化

GVAX或GVAX+nivolumab治療的PDAC中腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析

但本身該項(xiàng)研究也有諸多限制因素，總之，在手術(shù)可切除的PDAC患者的小隊(duì)列研究中，通過(guò)比較不同的免疫調(diào)節(jié)劑治療前后的多組學(xué)分析，可能是一種快速有效的識(shí)別免疫調(diào)節(jié)作用的方法，可以為大型臨床研究中進(jìn)行試驗(yàn)提供信息。

——胰腺癌中ADC生物標(biāo)記物的蛋白質(zhì)組分析——

研究背景

• 胰腺癌是一種高度致命的疾病，5年生存率為5-10%。

• 如果沒(méi)有有效的篩查，大多數(shù)患者（50-55%）在診斷時(shí)為轉(zhuǎn)移性疾病。

• 對(duì)于晚期胰腺癌患者，標(biāo)準(zhǔn)化療組合方案包括FOLFIRINOX和/或吉西他濱/nab紫杉醇，其總體生存期為7-11個(gè)月。

• 缺乏有效的治療方法凸顯了探索其他治療藥物的重要性。

• 研究者提出，定量治療相關(guān)的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的標(biāo)記物，可以改善個(gè)性化治療胰腺癌患者。

研究方法

• 對(duì)185例臨床胰腺癌患者的FFPE腫瘤組織進(jìn)行顯微解剖和溶解，以進(jìn)行基于質(zhì)譜的靶向蛋白質(zhì)組分析。同時(shí)從2-3節(jié)FFPE中量化ADC的生物標(biāo)志物。

  
  

• 這些生物標(biāo)志物包括抗體靶點(diǎn)，如EGFR、HER2、HER3、FRalpha、Trop2、TOPO1、TUBB3。

• 多重分析還量化了另外65種用于化療、免疫治療和靶向治療的臨床相關(guān)蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物。

  
  

研究結(jié)果

• 在大多數(shù)樣品中觀察到EGFR的表達(dá)（88%），而在3%的樣品中僅過(guò)度表達(dá)（1000 amol/mg）。

• 半數(shù)患者（52%）HER2表達(dá)，5%的患者HER2過(guò)度表達(dá)（.750 amol/mg），而其余HER2蛋白表達(dá)范圍為300-750 amol/mg，這相當(dāng)于HER2的低表達(dá)。

• Trop2在大多數(shù)患者（91%）中表達(dá)，在最低和最高表達(dá)者之間呈25倍分布。

• 其他ADC生物標(biāo)志物包括HER3（55%，5x）、Axl（24%，12x）、間皮蛋白（65%，58x）、葉酸受體α（10%，17x）。

• 在抗體靶向陽(yáng)性亞群中TUBB3（77%，8x）和TOPO1（92%，8x）的表達(dá)可能表明對(duì)幾種已知有效載荷的抵抗或反應(yīng)。

研究結(jié)論：

• 目前尚無(wú)批準(zhǔn)的針對(duì)胰腺癌的ADC，但數(shù)項(xiàng)ADC臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

• 定量蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定抗體靶點(diǎn)以及用于各種經(jīng)批準(zhǔn)和研究的ADC治療的抗藥性或?qū)τ行лd荷的反應(yīng)的標(biāo)志物，這可能有助于ADC臨床試驗(yàn)中的患者分層。

對(duì)于胰腺癌相關(guān)免疫分析有利于相關(guān)藥物研發(fā)的指導(dǎo)。在胰腺癌領(lǐng)域，基于BRCA突變的PARP抑制劑，基于KRAS G12C基因突變的藥物，都有突破。這也是我一直關(guān)注相關(guān)胰腺癌領(lǐng)域蛋白研究進(jìn)展的原因所在。

——Sotorasib在胰腺癌領(lǐng)域的探索——

研究背景：

• KRAS p.G12C突變發(fā)生在大約1-2%的胰腺癌中；

• KRAS G12C抑制劑索托拉西布在既往經(jīng)過(guò)治療的KRAS p.G12C-突變胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。

  
  

研究方法：

• 研究者進(jìn)行了一項(xiàng)單臂I/II期試驗(yàn)（NCT03600883），以評(píng)估索托拉西布治療KRAS p.G12C-突變胰腺癌患者的安全性和有效性，這些患者之前接受過(guò)至少一次全身治療。第一階段的主要目標(biāo)是評(píng)估安全性并確定第二階段的推薦劑量；在第2階段，患者每天口服一次劑量為960 mg的索托拉西布。第2階段的主要終點(diǎn)是集中確認(rèn)的客觀反應(yīng)（定義為完全或部分反應(yīng)）；

• 在兩個(gè)階段的合并人群中評(píng)估療效終點(diǎn)，包括客觀反應(yīng)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、達(dá)到客觀反應(yīng)的時(shí)間、疾病控制（定義為客觀反應(yīng)或穩(wěn)定疾?。?、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率、安全性。

研究結(jié)果：

• 第1期和第2期的合并人群由38名患者組成，所有患者在入組時(shí)都患有轉(zhuǎn)移性疾病，并且之前接受過(guò)化療；

• 患者之前接受過(guò)2線(xiàn)（范圍為1至8）的治療；

• 在試驗(yàn)中，所有38名患者均接受了索托拉西布。共有8名患者有確認(rèn)的客觀反應(yīng)（21%；95%置信區(qū)間[CI]，10至37），中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.0個(gè)月（95%CI，2.8至5.6），中位總生存期為6.9個(gè)月（95%CI，5.0至9.1）；

  
  

• 
  

• 6名患者（16%）出現(xiàn)3級(jí)不良事件，沒(méi)有與治療相關(guān)的不良事件是致命的或?qū)е轮委熤袛唷?/p>

研究結(jié)論：

• 索托拉西布顯示出一定的抗腫瘤活性，并且在先前接受過(guò)治療的KRAS p.G12C-突變型晚期胰腺癌患者中具有可接受的安全性。

雖然胰腺癌BRCA突變概率僅為4%～7%，但有所突破已實(shí)屬不易。

——研究試驗(yàn)解讀——

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

• 入組的患者為晚期胰腺癌，且接受至少16周的鉑類(lèi)藥物治療后并未進(jìn)展，即沒(méi)有鉑耐藥。

• 按照1:1分組，分別接受尼拉帕利200mg/day/cycle，伊匹木單抗 3mg/kg IV 4 cycle， cycle=21 day（N=45）；尼拉帕利200mg/day/cycle，納武利尤單抗 480mg IV / cycle， cycle=28 day（N=45）。

• 治療直至進(jìn)展或不可耐受毒性，主要研究終點(diǎn)為安全性和6個(gè)月PFS率。次要研究終點(diǎn)為ORR、總生存期、DDR缺陷與聯(lián)合治療反應(yīng)的相關(guān)性。

  
  

  
  

研究設(shè)計(jì)

結(jié)果

• 在2018年2月7日至2021 10月5日期間，91名患者被納入研究，并被隨機(jī)分為尼拉帕利加nivolumab組（n=46）或尼拉帕利+ipilimumab組（n=45）。在這些患者中，有84名患者的無(wú)進(jìn)展生存終點(diǎn)是可評(píng)估的（尼拉帕利加尼伐單抗=44；尼拉帕利+伊普利單抗=40）。

• 中位隨訪(fǎng)時(shí)間為23.0個(gè)月（IQR 15.0–31.5）。尼拉帕利加nivolumab組的6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為20.6%（95%可信區(qū)間為8.3–32.9；p=0.0002，而無(wú)效假設(shè)為44%）；尼拉帕利加ipilimumab組中，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為59.6%（44.3-74.9；p=0.045）。

• 尼拉帕利加nivolumab組，46名患者中有10名（22%）患者、尼拉帕利加ipilimumab組，45名患者中有23名（50%）患者，出現(xiàn)3級(jí)或更嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。

• 尼拉帕利加nivolumab組中最常見(jiàn)的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件是高血壓（在4例[8%]患者中）、貧血（2例[4%]）和血小板減少癥（2例[4%]），而在尼拉帕利加ipilimumab組：疲勞（6例[14%），貧血（5例[11%），高血壓（4例[9]）。沒(méi)有治療相關(guān)死亡。

有效性數(shù)據(jù)

創(chuàng)新點(diǎn)

相比既往研究，本研究的優(yōu)勢(shì)在于擴(kuò)大了應(yīng)用人群，沒(méi)有DDR突變的患者也能獲益，且尼拉帕利聯(lián)合伊匹木單抗療效優(yōu)于尼拉帕利聯(lián)合納武利尤單抗，不良反應(yīng)可以接受，為臨床應(yīng)用提供了參考。

參考文獻(xiàn)

1. ?Li?et al. Multi-omic analyses of changes in the tumor microenvironment of pancreatic adenocarcinoma following neoadjuvant treatment with anti-PD-1 therapy. Cancer Cell. 2022 Oct 21:S1535-6108(22)00492-5.?

2. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 4; abstr 671).

3. Strickler JH, et al. Sotorasib in?KRAS?p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022 Dec 21. doi: 10.1056/NEJMoa2208470. Epub ahead of print. PMID: 36546651.