一、

腎臟腫瘤的分類與分級變化概述

1.章節(jié)目錄和腫瘤命名的變化

： ①第5版分類首先在章節(jié)目錄上進行了調(diào)整，如內(nèi)分泌腫瘤、間葉源性腫瘤、 淋巴造血系統(tǒng)腫瘤、黑色素細胞腫瘤等多器官共享腫瘤分別列為獨立章節(jié)進行闡述； ??②新增遺傳性腫瘤綜合征章節(jié)，特別強調(diào)遺傳性腫瘤綜合征在腎臟腫瘤中的重要性。 ③在命名方面，第5版分類首次將腎臟上皮性腫瘤通過形態(tài)學和分子驅(qū)動分類。 -純粹以分子特征進行命名，如ELOC（TCEB1）突變腎細胞癌； -而TSC/MTOR突變相關的腫瘤是一組在形態(tài)學和免疫表型上均存在較大異質(zhì)性的群體，則只能以形態(tài)命名加以區(qū)分，如嗜酸性實性和囊性腎細胞癌（ESC RCC）、嗜酸性空泡狀腫瘤（EVT）、低級別嗜酸細胞性腫瘤（LOT）。 ?

?2.詳細推薦WHO/國際泌尿病理協(xié)會（ISUP）分級系統(tǒng)適用癌腫

： ??①第5版分類依然推薦使用WHO/ISUP分級系統(tǒng)作為評估腎細胞癌預后的手段，該分級系統(tǒng)根據(jù)核仁明顯程度將腎細胞癌分為1~3級，而4級則定義為存在明顯的細胞核多形性、瘤巨細胞、肉瘤樣或橫紋肌樣分化。 ??②在第5版分類中更加詳細推薦了WHO/ISUP分級系統(tǒng)適用癌腫，主要分為以下7類： ??-CCRCC和PRCC依然為明確適用類型； ??-ChRCC和TFE3重排腎細胞癌為明確不適用類型； ??-SDH缺陷型腎細胞癌、黏液梭形小管腎細胞癌、ELOC突變腎細胞癌、TFEB重排腎細胞癌、腎細胞癌，非特指型（RCC-NOS）和FH缺陷型腎細胞癌（包括遺傳性病例）為可能適用類型； ??-集合管癌和SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌為高度侵襲性腎細胞癌亞型，預后與WHO/ISUP分級系統(tǒng)無關； ??-管狀囊性癌、獲得性囊性腎病相關性腎細胞癌、ESC RCC和EVT使用WHO/ISUP分級可能具有誤導性； ??-乳頭狀腺瘤、低度惡性潛能的多房囊性腎腫瘤和透明細胞乳頭狀腎腫瘤是具備低核級特征的腎腫瘤亞型； ??-ALK重排腎細胞癌和其他嗜酸細胞性腫瘤的預后數(shù)據(jù)十分有限，尚沒有依據(jù)判斷是否適用于WHO/ISUP分級系統(tǒng)。 ??二、

已知腎臟腫瘤新認識

??1

.不再將PRCC細分為1型和2型：

??①PRCC是第二常見的腎細胞癌，在第5版分類中不再推薦將PRCC細分為1型和2型，取消了該分型方式，而是強調(diào)WHO/ISUP分級以及腫瘤結構特征對提示預后的重要性。 ??②一些具有乳頭狀結構特征的“新興實體”，如雙相鱗樣腺泡狀腎細胞癌、Warthin瘤樣PRCC、具有核極性反轉的乳頭狀腎腫瘤，與PRCC存在一定程度的形態(tài)和分子上的重疊，因此暫被視為PRCC的特殊形態(tài)學表現(xiàn)，有待收集更多的研究數(shù)據(jù)加以明確。 ??2

.“透明細胞乳頭狀腎細胞癌”更名為“透明細胞乳頭狀腎腫瘤”：

??-該類腫瘤是一種惰性的腎臟上皮性腫瘤，由于目前尚無復發(fā)轉移病例報道，在第5版分類中正式更名為透明細胞乳頭狀腎腫瘤。 ??3.

重申RCC-NOS概念：

??①RCC-NOS并非一個獨立亞型，而是一組無法歸類為已知腎細胞癌亞型的腎腫瘤集合?？梢园ǖ图墑e和高級別形態(tài)特征的腎腫瘤。 ??②在第5版分類中引入了“其他嗜酸細胞性腎腫瘤”的分組，新近報道的EVT、LOT以及其他無法明確分類的低級別或惰性的嗜酸細胞性腫瘤都在該分組下進行闡述，不再歸入RCC-NOS。 ??③因此，目前RCC-NOS類別主要為高級別腎腫瘤，通常具有很強的侵襲性。 ??4

.擴充TFE3重排腎細胞癌的融合基因譜系

： ??①TFE3重排腎細胞癌以TFE3基因易位融合為特征，并具有多種易位形式及融合基因類型。 ??②第5版分類中共提及了16種TFE3融合伙伴基因：ASPSCR1（ASPL）、PRCC、NONO（P54NRB）、SFPQ（PSF）、RBM10、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1、EWSR1、GRIPAP1和RBMX，同時強調(diào)RBM10-TFE3、GRIPAP1-TFE3、RBMX-TFE3 和NONO-TFE3為同一染色體內(nèi)基因易位融合模式。 ??③常規(guī)TFE3熒光原位雜交探針檢測會出現(xiàn)假陰性結果，此時可以通過高通量RNA測序、逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）或分辨率更高的黏粒探針明確診斷。 ??5.

啟用“TFEB重排腎細胞癌”診斷術語以顯示TFEB伙伴基因的多樣性：

??①TFEB重排腎細胞癌以TFEB基因易位融合為特征，最多見的易位形式為t（6；11）（p21；q12），形成MALAT1-TFEB融合基因。 ??②越來越多的文獻報道證實，TFEB融合對象具有多樣性，包括COL21A1、CADM2、EWSR1、CLTC、PPP1R10、ACTB、NEAT1、KHDRBS2。 ??③第5版分類采用與TFE3重排腎細胞癌相似的命名方式來命名TFEB重排腎細胞癌，原先的t（6；11）腎細胞癌依然可被接受，但不再是主流診斷術語。 ??6.

優(yōu)選“FH缺陷型腎細胞癌”診斷術語以涵蓋FH體系突變：

??①FH缺陷型腎細胞癌以FH基因的致病性改變?yōu)樘卣鳎蠖鄶?shù)為FH基因胚系突變導致，與遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌綜合征有關，以往的專有名稱為遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌綜合征相關性腎細胞癌（HLRCC-RCC）。 ??②第5版分類指出“FH缺陷型腎細胞癌”為優(yōu)選診斷術語，不僅包含HLRCC綜合征相關性病例，也涵蓋了FH體系突變的散發(fā)性病例。在明確臨床病史及相關家族史后，可以使用“HLRCC-RCC”診斷術語。此外，F(xiàn)H缺陷型腎細胞癌的形態(tài)學譜系有所擴大，低級別嗜酸性形態(tài)也是其組織學外觀之一，類似于SDH缺陷型腎細胞癌，需要加以鑒別。 ??7

.腎髓質(zhì)癌獲分子定義，命名為SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌：

??①腎髓質(zhì)癌是一種起源于腎髓質(zhì)區(qū)域的高級別腺癌，主要發(fā)生于具有鐮狀紅細胞血癥或其他罕見血紅蛋白疾病的患者，形態(tài)學上以不規(guī)則腺管狀、篩狀、乳頭狀結構生長為主，伴有促纖維增生的炎性間質(zhì)，其分子特征是位于第22號染色體上的SMARCB1（INI1）基因失活。 ??②集合管癌同樣起源于腎髓質(zhì)區(qū)域，形態(tài)上與髓質(zhì)癌極為相似，但無鐮狀紅細胞血癥，并且目前的研究認為集合管癌保留SMARCB1蛋白的表達，而髓質(zhì)癌具有SMARCB1基因失活從而導致SMARCB1蛋白失表達，為更加凸顯腎髓質(zhì)癌中特異性的分子特征而獲名為SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌，因此SMARCB1蛋白失表達是目前診斷髓質(zhì)癌不可或缺的基本條件。 ??③還有一些高級別形態(tài)特征的腎細胞癌也顯示SMARCB1蛋白失表達，患者卻沒有鐮狀紅細胞血癥或其他血紅蛋白疾病，以往將這類腫瘤稱之為具有腎髓質(zhì)癌表型的未能分類腎細胞癌，而在第5版分類中，這部分腫瘤可被視為SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌的亞型。 ??8.

規(guī)范多種腫瘤的診斷標準及更新分子遺傳學特征：

??①低度惡性潛能的多房囊性腎腫瘤（MCNLMP）的形態(tài)學診斷標準與以往差別不大，要求腫瘤完全為多房囊性結構、缺乏實性或膨脹性生長區(qū)域，但在纖維間隔內(nèi)允許有成簇的透明細胞，第5版分類新增透明細胞簇的范圍界定，即不應超過1 mm，并且強調(diào)穿刺活檢標本局限，不能診斷為MCNLMP。 ??②集合管癌是一類罕見的高度惡性腫瘤，其形態(tài)學特征與多種腫瘤有重疊交叉，并且尚缺乏明確特異的分子改變，目前以排除性診斷為主。 ??-第4版分類認為少部分集合管癌存在SMARCB1基因改變并且導致SMARCB1蛋白失表達，這對診斷集合管癌有一定的輔助作用，但第5版分類將這部分SMARCB1基因功能性失活的高級別腫瘤視為SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌的亞型，繼而強調(diào)集合管癌的免疫表型中需保留表達SMARCB1蛋白。 ??③管狀囊性腎細胞癌（TcRCC）較為少見，目前強調(diào)TcRCC的診斷僅限于完全以管狀囊性結構生長的腫瘤，尤其需要除外FH缺陷型腎細胞癌。 ??④獲得性囊性腎病相關性腎細胞癌（ACD-RCC）是一種獨特的腎細胞癌類型，僅在終末期腎病患者中發(fā)生，篩狀/微囊狀、嗜酸性細胞、草酸鹽結晶沉積是其典型形態(tài)學特征。 ??-獲得性囊性腎病（ACD）患者腎內(nèi)可見多個囊腫形成，內(nèi)襯有單層或多層嗜酸性空泡狀細胞，有時也會出現(xiàn)小乳頭狀突起。 ??-目前認為這些腎囊腫是ACD-RCC的前驅(qū)病變，當這些腎囊腫呈多房或呈簇生長時，往往難以將非典型腎囊腫和早期ACD-RCC區(qū)分開來，此時如果囊腫內(nèi)有實性結節(jié)狀區(qū)域可診斷為ACD-RCC。 ??⑤VHL基因失活是CCRCC最為顯著的分子特征，除此以外，第3號染色體短臂上的其他抑癌基因失活（如SETD2、PBRM1、BAP1）以及14q和9p染色體丟失，都與CCRCC的預后、轉移及治療密切相關。 ??⑥黏液小管梭形細胞性腎細胞癌（MTSCC）常見Hippo信號通路中抑癌基因的雙等位失活，并且具有多個染色體丟失現(xiàn)象，包括第1、4、6、8、9、13、14、15和22號染色體丟失，缺乏第7、17號染色體多倍體及Y染色體丟失，該分子特征有助于與PRCC鑒別。此外，伴有高級別形態(tài)特征的MTSCC具有頻繁的CDKN2A/2B（9p）缺失。 ??三

、新增腎臟腫瘤類別

??-第5版分類將ESC RCC、TFEB擴增腎細胞癌、ELOC（TCEB1）突變腎細胞癌、ALK重排腎細胞癌新增為獨立亞型，下文將對這些獨立亞型進行詳細闡述。 ??-新版中也提到了一些新認識的腎腫瘤實體，大多具有潛在的特征性分子驅(qū)動，但尚不足以納入腎臟腫瘤的正式分類，主要由于研究數(shù)據(jù)來源有限，需要更多的研究進一步確認，具體類型見表2。

??

1.其他嗜酸細胞性腎腫瘤：

①目前用于歸置那些不能被歸類為腎嗜酸細胞腺瘤（RO）或ChRCC或其他具有嗜酸性特征但不能分類的腫瘤，而并非代表一個獨立的特定亞型，未設ICD-O編碼。 ②該組腫瘤定義較為寬泛，通常表現(xiàn)為惰性的生物學行為，由于這是一組異質(zhì)性的腎腫瘤類別，很可能誕生新的類型，目前就已從中確定了2種獨特的“新興實體”，即嗜酸性空泡狀腫瘤（EVT）和低級別嗜酸性腫瘤（LOT）。 ③EVT的特征是嗜酸性腫瘤細胞呈實性生長，細胞核不皺縮、核仁明顯（高核級），胞質(zhì)空泡化；表達CD117，但不表達或僅為非常局灶的表達CK7。 ④而LOT則是一種溫和的嗜酸型嫌色樣腫瘤，細胞核大小一致，核級別較低，不皺縮，有核周空暈；彌漫強陽性表達CK7，不表達CD117。EVT和LOT都具有TSC/MTOR基因突變，從而激活MTOR信號通路，但僅一部分患者存在結節(jié)性硬化綜合征，其余為散發(fā)性病例。 ??2

. 嗜酸性實性和囊性腎細胞癌（ESC RCC

）： ①好發(fā)于女性患者，文獻報道年齡范圍為14~75歲，往往具有TSC1/TSC2基因失活性突變，但大多為散發(fā)性病例，生物學行為較為惰性，偶有轉移病例報道。 ②形態(tài)學上，實性和囊性混合性生長是其經(jīng)典的結構模式，但少數(shù)病例也存在完全實性生長的情況。實性區(qū)呈現(xiàn)出彌漫片狀或致密的腺泡狀外觀，囊性區(qū)則大小不一，可以是肉眼可見的大囊腔，也可以是只在顯微鏡下才可觀察到的微囊結構。 ③腫瘤細胞呈多角形，具有寬大豐富的嗜酸性胞質(zhì)，胞質(zhì)內(nèi)?？梢姶旨毑灰坏氖葔A性顆粒狀物，該特征是診斷的重要線索之一。 ④部分病例還可觀察到胞質(zhì)內(nèi)空泡、嗜酸性小球、雙核或多核腫瘤細胞、泡沫狀組織細胞、伴有沙礫體等。 ⑤CK20呈點灶狀或斑片狀陽性模式是ESC RCC最具特征性的免疫表型，而CK7、CD117通常為陰性。此外，TSC1/TSC2基因失活性突變會激活MTOR信號通路，因而ESC RCC也會高表達MTOR信號通路相關抗體Cathepsin K、mTOR和S6。 ⑥基于上述獨特的形態(tài)學、免疫表型及分子特征，ESC RCC已被確立為一類新的獨立類型，更多的預后數(shù)據(jù)有待收集。 ??

3.TFEB擴增腎細胞癌：

①TFEB擴增腎細胞癌涉及TFEB基因所在的6p21區(qū)域多倍體擴增，也會導致TFEB過表達及其下游效應。 ②與TFEB重排腎細胞癌相比，TFEB擴增腎細胞癌具有更加侵襲性的生物學行為，發(fā)生于中老年患者，形態(tài)學多樣、缺乏特異性，大部分表現(xiàn)為差分化、高級別的形態(tài)，可出現(xiàn)嗜酸性胞質(zhì)或乳頭狀特征。 ③免疫表型方面，TFEB擴增腎細胞癌也會表達TFEB抗體及色素分化相關標志物（Melan A、HMB45和組織蛋白酶K抗體），但兩者的表達并不完全同步，僅一半的病例會同時表達TFEB和色素標志物。 ④新近的研究顯示，TFEB擴增腎細胞癌中TFEB的表達量會有所增加，但低于TFEB重排腎細胞癌，提示該類腫瘤高度侵襲性的生物學行為更有可能是位于6p21區(qū)域的其他基因（如VEGFA、CCND3）發(fā)揮了重要作用所導致的。

??4.ELOC（TCEB1）突變腎細胞癌：

①是第5版分類中又一重要的新增類型，目前僅有約20例報道，>90%的病例發(fā)生于男性患者，中位年齡為60歲，大多數(shù)具有惰性的生物學行為，有2例出現(xiàn)腫瘤播散。 ②間質(zhì)內(nèi)富于平滑肌組織是其最為顯著的形態(tài)學特征，并分隔腫瘤成分形成低倍鏡下結節(jié)狀的外觀，結構上以腺泡狀或乳頭狀生長為主，腫瘤細胞具有透明胞質(zhì)以及清晰的細胞邊界。 ③免疫表型方面，腫瘤細胞表達碳酸酐酶9（CA9）、CK7以及CD10。 ④位于8q21.11的ELOC（TCEB1）基因突變是其特征性的分子改變；診斷該類型腎細胞癌需要明確ELOC基因突變，在沒有分子檢測證實的情況下，WHO也給出了相關建議，將符合形態(tài)學特點的腫瘤診斷為CCRCC伴有明顯的纖維肌肉分隔及CK7陽性特征，并在報告中給出ELOC（TCEB1）突變腎細胞癌的鑒別診斷。 ??

5.ALK重排腎細胞癌：

①ALK重排腎細胞癌較為罕見，目前僅報道了大約40例病例，無性別優(yōu)勢，年齡范圍為3~85歲。 ②在形態(tài)上多為乳頭狀或篩狀結構，常伴有黏液產(chǎn)生，有時表現(xiàn)為彌漫性肉瘤樣呈高級別未分類腎細胞癌的形態(tài)。 ③其分子特征為第2號染色體短臂同其他染色體發(fā)生易位，致使位于2p23的ALK基因形成相關融合基因，目前已發(fā)現(xiàn)多種易位形式，如VCL-ALK、TPM3-ALK、EML4-ALK、STRN-ALK、HOOK1-ALK等。 ④其中VCL-ALK腎細胞癌具有十分獨特之處，該類融合形式的腎細胞癌多發(fā)生于患有鐮狀紅細胞血癥的年輕人，形態(tài)學上腫瘤細胞呈多邊形，常具有豐富的嗜酸性胞質(zhì)和明顯的胞質(zhì)內(nèi)空泡。 ⑥其余易位形式則表現(xiàn)出更為多樣的形態(tài)學譜系，暫未發(fā)現(xiàn)特定的臨床病理特征。新近報道中還出現(xiàn)了類似于后腎腺瘤或黏液小管狀梭形細胞癌的形態(tài)。 ⑦ALK重排腎細胞癌患者預后數(shù)據(jù)有限，其中22例患者無病生存，3例患者死于疾病，還有10例患者帶瘤生存，發(fā)現(xiàn)靶向ALK抑制劑治療對3例出現(xiàn)轉移的患者顯示出顯著的臨床療效。 ⑧鑒于ALK重排腎細胞癌具有潛在的靶向治療策略，該類型已被列為一類獨立的腎細胞癌亞型，彌漫強陽性表達ALK蛋白或分子檢測ALK基因重排有助于確診。

??6.遺傳性腫瘤綜合征：

①腎細胞癌具有散發(fā)性和遺傳性2種發(fā)病形式，其中遺傳性腎細胞癌由易感基因胚系突變導致，占全部腎細胞癌的2%~4%。 ②目前發(fā)現(xiàn)的遺傳性腎細胞癌綜合征及相應的易感基因主要包括：VHL綜合征（VHL基因）、BHD綜合征（FLCN基因）、遺傳性PRCC（MET基因）、遺傳性平滑肌瘤和腎細胞癌綜合征（FH基因）、SDH缺陷型腫瘤綜合征（SDH基因）、BAP1腫瘤易感綜合征（BAP1基因）、結節(jié)性硬化綜合征（TSC1/TSC2基因）等。 ③遺傳性腎細胞癌患者通常具有發(fā)病年齡早、雙側及多灶性生長、合并其他器官受累、有家族聚集現(xiàn)象等臨床特點。當出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)以及特殊病理亞型（如多灶性PRCC、FH缺陷型腎細胞癌、多灶性RO或ChRCC或兩者混雜、SDH缺陷型腎細胞癌等），應該建議患者及其直系親屬進行基因遺傳學篩查，盡早發(fā)現(xiàn)潛在風險病例，加強健康管理或臨床干預。

參考文獻：公眾號中華病理學雜志 專家論壇 精彩推薦/第5版WHO腎臟腫瘤新分類解讀