Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，在磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)下游被激活。它是細(xì)胞存活和增殖的關(guān)鍵調(diào)控因子，通過(guò)磷酸化多種底物發(fā)揮作用。PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)與癌癥、心血管疾病、糖尿病和各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。因此，Akt和PI3K/Akt信號(hào)通路的其他成員是藥物發(fā)現(xiàn)的重要靶點(diǎn)。

Akt的發(fā)現(xiàn)及意義

Akt最早于1987年被發(fā)現(xiàn)是一種由急性轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒Akt-81轉(zhuǎn)導(dǎo)的致癌基因。僅僅四年后，三個(gè)獨(dú)立的研究小組克隆并鑒定了v-Akt的細(xì)胞同源物，分別將其命名為c-Akt、PKA與PKC的相關(guān)激酶?(RAC)和蛋白激酶?B (PKB) 2。Akt現(xiàn)在已知有三種異構(gòu)體:Akt1、Akt2和Akt3，每一種都包含一個(gè)N端蛋白激酶C底物同源結(jié)構(gòu)域，一個(gè)中央激酶結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)保守的蘇氨酸殘基(人類(lèi)Akt1/Akt2/Akt3中的Thr308/Thr309/Thr305)，以及具有保守絲氨酸(人類(lèi)Akt1/Akt2/Akt3中的Ser473/Ser474/Ser472)的疏水性C端調(diào)控結(jié)構(gòu)域。重要的是，蘇氨酸殘基和絲氨酸殘基都必須被磷酸化，Akt才能被完全激活3。Akt在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、凋亡和生存方面具有重要作用，因此它是一個(gè)有價(jià)值的治療靶點(diǎn)。

Akt的激活和功能

PI3K/Akt信號(hào)級(jí)聯(lián)能夠在營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)因子和其他細(xì)胞外刺激下被激活。這些蛋白與跨膜蛋白結(jié)合，如細(xì)胞因子受體、G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)、整合素、B和T細(xì)胞受體以及受體酪氨酸激酶，誘導(dǎo)PI3K產(chǎn)生一種脂質(zhì)，稱(chēng)為磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸(PIP3)4。PIP3作為Akt的質(zhì)膜對(duì)接位點(diǎn)，通過(guò)PH域結(jié)合，隨后被3-磷酸肌醇依賴(lài)性蛋白激酶1 (PDK1)的Thr308位點(diǎn)磷酸化。隨后，通過(guò)整合素連接激酶(ILK)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物2靶蛋白(mTORC2)和PI3K相關(guān)激酶(PIKK)家族成員，包括DNA依賴(lài)蛋白激酶(DNA-PK)等蛋白磷酸化Ser473位點(diǎn)，充分激活A(yù)kt。活化Akt可使其發(fā)揮包括調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝(如通過(guò)激活A(yù)S160)、控制細(xì)胞生長(zhǎng)(如通過(guò)TSC1/TSC2和mTORC1信號(hào)通路)、促進(jìn)細(xì)胞存活(如通過(guò)抑制促凋亡蛋白Bad)和刺激增殖(如通過(guò)磷酸化p21)等功能4。磷酸酶和張力素同源物(PTEN)是Akt重要的負(fù)調(diào)控因子，使PIP3去磷酸化，發(fā)揮抑癌作用。

Akt失調(diào)和疾病

在不同的疾病狀態(tài)中都有Akt信號(hào)異常的現(xiàn)象。其中癌癥，Akt異常過(guò)表達(dá)或激活經(jīng)常被觀察到，PTEN經(jīng)常被破壞，以及心血管疾病，不同的Akt異構(gòu)體已被證明對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、血管重塑和動(dòng)脈瘤形成有不同的影響5-7。Akt信號(hào)異常也與肥胖和2型糖尿病的發(fā)生有關(guān)，胰島素耐受性PI3K/ Akt通路惡化，并與包括阿爾茨海默病和帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)8,9。

Akt研究的相關(guān)產(chǎn)品

StressMarq開(kāi)發(fā)了一系列產(chǎn)品，用于研究Akt及其參與的各種信號(hào)通路。這些抗體包括Akt1 (SPC-1100)及其Tyr315 (SPC-911)和Thr308 (SPC-910)磷酸化異構(gòu)體的抗體，所有這些抗體都已通過(guò)Western blot驗(yàn)證，并可偶聯(lián)到各種染料上。此外，我們提供了幾種Akt1的抗體，已被驗(yàn)證用于IHC，包括SPC-768, SPC-789, Akt1抗體(pThr308) (SPC-1341)和Akt1抗體(pSer473) (SPC-1340)。如需購(gòu)買(mǎi)StressMarq公司產(chǎn)品或咨詢(xún)技術(shù)問(wèn)題，請(qǐng)聯(lián)系代理商欣博盛生物。

免疫組化分析采用兔抗akt1多克隆抗體(SPC-768)。組織:子宮。物種:人類(lèi)。固定方式:福爾馬林固定石蠟包埋。

我們還提供Akt2 (SPC-1101和SPC-148)和Akt3 (SPC-769和SPC-1102)的抗體，以及幾種知名的Akt激活劑和抑制劑，包括Deguelin、GSK690693鹽酸鹽和sc79。

參考文獻(xiàn)

1.?Molecular cloning of the akt oncogene and its human homologues AKT1 and AKT2: amplification of AKT1 in a primary human gastric adenocarcinoma, Staal SP, Proc Natl Acad Sci USA. 1987 Jul;84(14):5034-7

2.?AKT/PKB Signaling: Navigating the Network, Manning BD and Toker A, Cell. 2017 Apr 20;169(3):381-405

3.?The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival, Song G et al, J Cell Mol Med. Jan-Mar 2005;9(1):59-71

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5.?AKT as a Therapeutic Target for Cancer, Song M et al, Cancer Res. 2019 Mar 15;79(6):1019-1031

6.?Therapeutic targeting of cancers with loss of PTEN function, Dillon LM and Miller TW, Curr Drug Targets. 2014 Jan;15(1):65-79

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9.?PI3K/AKT Signal Pathway: A Target of Natural Products in the Prevention and Treatment of Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease, Long H-Z et al, Front Pharmacol. 2021 Apr 15;12:648636

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