Ibrutinib （PCI-32765） 是一種不可逆的選擇性 Btk 抑制劑，IC50 值為 0.5 nM。Ibrutinib 可作為 Btk 配體，用于合成一系列 PROTAC 分子，如 P13I。P13I 作用于人 Burkitt’s 淋巴瘤 RAMOS 細胞，濃度為 10 和 100?nM 時，分別降解 73% 和 89% Btk。

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　　生物活性

　　體外研究

　　Ibrutinib （PCI-32765）選擇性抑制b細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活。它能抑制Btk的自磷酸化（IC50=11 nM）、Btk生理底物PLCγ的磷酸化（IC50=29 nM）以及進一步下游激酶ERK（IC50=13 nM）的磷酸化。

　　Ibrutinib （PCI-32765）抑制bcr激活的原代B細胞增殖（IC50=8 nM）。在FcγR刺激下，Ibrutinib （PCI-32765）可抑制原代單核細胞中TNFα、IL-1β和IL-6的產(chǎn)生（IC50分別為2.6、0.5、3.9 nM）。

　　Ibrutinib與BTK的C481 （半胱氨酸481）結(jié)合，IC50為0.5 nM。Ibrutinib不能與絲氨酸的羥基形成共價鍵，C481S突變使BTK-C481S磷酸化的IC50從2.2 nM增加到1 μM。

　　MCE尚未獨立證實這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

　　體內(nèi)研究

　　Ibrutinib （PCI-32765） （3.125-50 mg/kg, p.o.）降低循環(huán)自身抗體水平，并完全抑制膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠的疾病。Ibrutinib （PCI-32765）在MRL-Fas（lpr）狼瘡模型中抑制自身抗體的產(chǎn)生和腎臟疾病的發(fā)展。Ibrutinib （PCI-32765）（3.125-50 mg/kg, p.o.）可減少MRL-Fas（lpr）小鼠中腎臟疾病和自身抗體的產(chǎn)生。Ibrutinib （PCI-32765） （0.1 μM）抑制活化誘導(dǎo)的CLL細胞增殖，與T細胞相比在B細胞中誘導(dǎo)選擇性細胞毒性，但改變活化誘導(dǎo)的T細胞細胞因子的產(chǎn)生。在治療性CIA模型中，伊布替尼（PCI-32765）具有劑量依賴和有效逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)炎炎癥的作用，ED50為2.6 mg/kg/day。Ibrutinib （PCI-32765）也可預(yù)防CAIA模型的臨床關(guān)節(jié)炎。

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　　實驗參考方法

　　細胞試驗

　　使用人Miltenyl人B細胞分離試劑盒從外周血單個核細胞中分離出原代人B細胞。在0.2 mL RPMI和10% FBS中，100,000個B細胞用Ibrutinib （PCI-32765） （0.3 nM-10 μM）在三個重復(fù)孔中或以0.1% DMSO終濃度在37°C, 5% CO2處理30分鐘，然后以10 μg/mL抗igm F（ab’）2,5 μg/mL抗cd3 /CD28作為陰性對照，或以0.5 μg/mL PMA （Phorbal 12-肉肉酸13-醋酸酯）作為陽性對照。B細胞在37°C, 5% CO2環(huán)境下刺激72小時。用細胞滴度熒光試劑和光度計測量細胞增殖。http://www.activeinhibitor.com/yzj/1026.html

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　　動物實驗

　　雄性DBA1/1OlaHsd小鼠在第0和21天注射含有牛II型膠原蛋白的弗氏完全佐劑。在第21至35天，當(dāng)每只動物的平均臨床評分為1.5時，小鼠被隨機分為治療組（在5分的量表中）。在登記后開始伊布魯替尼（PCI-32765）治療（1.56-12.5 mg/kg, p.o。），持續(xù)18天。每只小鼠的每只爪子每天都有臨床評分。臨床評分評定采用以下標(biāo)準(zhǔn)：0=正常；1= 1只后爪或前爪關(guān)節(jié)受累或輕度彌漫性紅斑和腫脹；2=兩只后、前爪關(guān)節(jié)受累或輕度彌漫性紅斑、腫脹；3= 3個后、前爪關(guān)節(jié)受累或中度彌漫性紅斑、腫脹；4=有明顯的彌漫性紅斑、腫脹或四指關(guān)節(jié)受累；5=全爪嚴(yán)重彌漫性紅斑、嚴(yán)重腫脹，手指無法屈曲。

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