Oclacitinib是JAK抑制劑
Oclacitinib是一種新型JAK抑制劑。Oclacitinib抑制JAK1最有效,IC50為10 nM。 MCE的所有產(chǎn)品僅用作科學研究或藥證申報,我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務 我們將采用定制合成服務的方式為您快速提供所需產(chǎn)品和技術服務 Oclacitinib是JAK抑制劑的生物活性 體外研究 使用分離的酶系統(tǒng)和體外人或犬細胞模型,確定了Oclacitinib對JAK家族成員和細胞因子的效力和選擇性,這些細胞因子在細胞中觸發(fā)JAK活化。在分離酶系統(tǒng)中測定了奧克拉替尼對JAK家族成員的抑制活性。Oclacitinib分別在10、18、99和84 nM濃度(IC50’s)下抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,抑制效果為50%。Oclacitinib對JAK1酶最有效,對JAK1與JAK2的選擇性為1.8倍,對JAK1與JAK3的選擇性為9.9倍。Oclacitinib對JAK家族成員在10~99 nM濃度下的抑制率為50%,對38種非JAK激酶(IC50>1000 nM)無抑制作用。Oclacitinib還抑制jak1依賴性細胞因子的功能,這些細胞因子參與過敏和炎癥(IL-2,IL-4,IL-6和IL-13)以及瘙癢(IL-31),IC50范圍為36至249 nM。奧克拉替尼對細胞中不激活JAK1酶的細胞因子(促紅細胞生成素、粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子、IL-12、IL-23;IC50>1000 nM)。局部應用Tofacitinib(0.1%)和Oclacitinib(0.1%)可顯著降低小鼠耳部外植體的細胞遷移量(P<0.05)。與各JAK抑制劑處理的表皮相比,載體處理的MHC II類陽性細胞(即朗格漢斯細胞)的細胞計數(shù)顯著降低(P<0.01)。 體內(nèi)研究 高劑量奧克拉替尼組大鼠抓癢次數(shù)明顯少于單藥組(P<0.01)。客戶擁有的狗(n=436)患有中度至重度業(yè)主評估的瘙癢和推定診斷為過敏性皮炎。狗隨機服用奧克拉替尼,劑量為0.4-0.6 mg/kg,每天口服兩次,或服用與賦形劑匹配的安慰劑。采用增強型10 cm視覺模擬評分(VAS)評估第0~7天瘙癢的嚴重程度,第0~7天皮炎的嚴重程度。狗可以繼續(xù)研究28天。奧克拉替尼在24小時內(nèi)迅速起效。推薦閱讀:NSI-189神經(jīng)源性化合物:https://www.medchemexpress.cn/NSI-189.html 實驗參考方法 激酶試驗 重組人JAK1、JAK2、JAK3和TYK2活性激酶結構域用于分離酶分析,使用Caliper微流體技術確定Oclacitinib對JAK家族成員的效價。與犬JAK酶相似序列的同源性分別為98、98、100和90%。使用他們的SelectScreen激酶分析服務,進行了Invitrogen kinase panel測試,以確定Oclacitinib對38種不同的非jak激酶的效力。Oclacitinib在濃度為1μM時進行評價。 動物實驗 小鼠 使用的是BALB/cAnN(雌性,6周大)。JAK抑制劑(托法替尼或奧克拉替尼)在甲苯二異氰酸酯(TDI)挑戰(zhàn)前30分鐘以及之后4小時通過口服或局部應用,這是因為托法替尼和奧克拉替尼的吸收速度快,在口服或靜脈注射后約1小時,兩者的血漿濃度均達到峰值。托法替尼和奧克拉替尼在給藥后的半衰期分別為2小時和4小時。每種藥物都在0.5%的甲基纖維素/0.25%的Tween 20溶液中稀釋以備口服,以及在7:1的丙酮:DMSO溶液中稀釋以備局部應用,濃度如下描述。對于每一種藥物,設有一個只有載體的對照組以及低劑量組和高劑量組。口服劑量如下:托法替尼,10和30mg/kg;奧克拉替尼,30和45mg/kg。局部給藥的劑量對于兩種化學品都是0.1%,0.25%和0.5%。這個研究中選擇的托法替尼和奧克拉替尼的口服劑量。 狗 狗被隨機分配到兩個治療組(即奧克拉替尼或安慰劑)中的一個,比例為1:1。奧克拉替尼治療組的狗每天兩次口服奧克拉替尼馬來酸片,劑量為0.4-0.6 mg/kg。這些帶刻度的藥片有三種強度,含有3.6、5.4和16 mg的奧克拉替尼。安慰劑治療組的狗被給予相同數(shù)量的藥片,其外觀與奧克拉替尼馬來酸片相同,含有所有相同的輔料,除了奧克拉替尼馬來酸 MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。