——匯率與港股的玄學(xué)——

2023年5月17日，人民幣中間價(jià)單日調(diào)貶242基點(diǎn)至6.9748，觸及2022年12月29日以來(lái)人民幣中間價(jià)的貶值最低點(diǎn)。同日，在岸、離岸人民幣連續(xù)貶值，雙雙跌破7.0整數(shù)關(guān)口。這也是自2022年12月以來(lái)，人民幣匯率再度跌破“7”元大關(guān)。港幣、人民幣、美元三者息息相關(guān)，而港幣政策前段時(shí)間也進(jìn)行了調(diào)整。隨著美聯(lián)儲(chǔ)繼續(xù)加息不止，鷹派作風(fēng)不減，也會(huì)導(dǎo)致市場(chǎng)變動(dòng)劇烈，每一次，出現(xiàn)異動(dòng)的都是港股。這一次，自己一直關(guān)注的Biotech企業(yè)港股個(gè)票，全部下跌，且幅度慘不忍睹。我的記憶一直很好，這么多年，始終不炒股，卻一直關(guān)注著。2018年，2015年，都出現(xiàn)了記憶深刻的匯率變化導(dǎo)致的千股跌停事件。

2018年6月20日，A股又現(xiàn)千股跌停。端午節(jié)后首個(gè)交易日，滬指跌破3000點(diǎn)，再創(chuàng)2017年以來(lái)新低，終盤跌3.78%，深成指跌5.31%；創(chuàng)業(yè)板指大跌5.76%，創(chuàng)近3年以來(lái)新低。

2015年那個(gè)畢業(yè)季。校園里的講師教授，打印店的老板，出租車師傅，全部都在討論股市，當(dāng)時(shí)的景象歷歷在目，熱情高漲，期冀大盤站上5000點(diǎn)，最終實(shí)現(xiàn)10000點(diǎn)。當(dāng)時(shí)李大霄還活躍，各種牛的概念層出不窮，當(dāng)時(shí)應(yīng)該叫政治牛。記得也是端午節(jié)，港股出現(xiàn)異動(dòng)，接著，內(nèi)陸股市鐵索連船，一瀉千里。我自己命為15年的“股市端午劫”。

既往的千股跌停，很少波及到整個(gè)醫(yī)藥股下挫。昨天全線下跌，我個(gè)人認(rèn)為，不是波及行情，也確實(shí)因?yàn)檎麄€(gè)創(chuàng)新藥行業(yè)出現(xiàn)了投資疲沓，且能講的故事已經(jīng)差不多了，都卷到雙抗和ADC兩個(gè)不相干賽道的新故事—雙抗ADC。2022年2月8日寫下的?雙抗ADC藥物的進(jìn)展及隱患！，到現(xiàn)在開(kāi)始逐步驗(yàn)證了。

• 雙抗ADC賽道的最新失利來(lái)自于明星公司的潛力產(chǎn)品，即美國(guó)上市的雙抗ADC公司Zymeworks，2022年經(jīng)歷了裁員25%，在研的HER2雙抗ADC新藥ZW49治療實(shí)體瘤的I期臨床數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期，股價(jià)暴跌近50%。

國(guó)內(nèi)也有自研雙抗ADC的企業(yè)，康寧杰瑞利用特有的糖定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)自主研發(fā)的JSKN003，為新型靶向HER2雙表位的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

昨天表現(xiàn)比較優(yōu)異的是傳統(tǒng)老牌藥企—恒瑞醫(yī)藥。這與恒瑞適時(shí)釋的利好消息不無(wú)相關(guān)。

2023年5月17日，恒瑞醫(yī)藥合作伙伴Elvevar Therapeutics 宣布已向FDA遞交卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者的新藥申請(qǐng)。

雖然出海失利的企業(yè)已經(jīng)有不少，恒瑞的雙艾組合治療HCC一線的適應(yīng)癥，在美國(guó)即使申請(qǐng)成功，市場(chǎng)空間也有限。但在一片陰霾之中，也確實(shí)需要些亮色。如何有效實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)要求嚴(yán)格的FDA的批準(zhǔn)，代表著企業(yè)真正實(shí)現(xiàn)了出海。

但截止到目前，印象中，出海成功的案例少之又少，多是失利的消息。

• 2022年5月2日，和黃醫(yī)藥宣布，美國(guó)FDA已就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請(qǐng)發(fā)出完整回復(fù)函。FDA認(rèn)為當(dāng)前基于兩項(xiàng)成功的中國(guó) III 期研究以及一項(xiàng)美國(guó)橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持藥品現(xiàn)時(shí)于美國(guó)獲批。該完整回復(fù)函中表明，需要納入更多代表美國(guó)患者人群的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）來(lái)支持美國(guó)獲批。

• 2022年5月2日，君實(shí)生物宣布，美國(guó)FDA寄發(fā)了一封關(guān)于PD-1特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱╱順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的完整回復(fù)信?；貜?fù)信要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。君實(shí)計(jì)劃與FDA直接會(huì)面，并預(yù)計(jì)于2022年仲夏之前重新提交該BLA?；匦胖刑岬?，待完成的現(xiàn)場(chǎng)核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻。具體現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)間將另行通知。

為何非要出海，實(shí)在是國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)下，大家業(yè)績(jī)都不好過(guò)。從近期各家企業(yè)公布的中期業(yè)績(jī)報(bào)告可窺一二。

• 2022年8月30日晚，君實(shí)生物披露了2022年度中期業(yè)績(jī)報(bào)告。上半年，公司實(shí)現(xiàn)收入總額約9.46億元。其中，核心產(chǎn)品PD-1特瑞普利單抗銷售收入約為2.98億元。

• 2022年8月30日晚，百濟(jì)神州披露了2022年度中期業(yè)績(jī)報(bào)告，?2022年上半年度實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品收入36.76億元，核心產(chǎn)品PD-1替雷利珠單抗銷售收入總計(jì)12.51億元。

• 2022年8月25日，信達(dá)生物公布2022年中期業(yè)績(jī)及公司進(jìn)展，2022年上半年，公司實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品銷售收入人民幣20.41億元。信達(dá)生物雖然未直接披露信迪利單抗上半年銷售情況，但根據(jù)禮來(lái)財(cái)報(bào)，2022年第1季度，信迪利單抗一季度銷售額為8500萬(wàn)美元，同比下滑22%，2022年第2季度，信迪利單抗銷售額為7360萬(wàn)美元，較去年同期下滑了30%。據(jù)此計(jì)算，2022年上半年信迪利單抗銷售額為1.586億美元，約合人民幣10.71億元。

由此可見(jiàn)，出海遭遇的困難更多，也更加考驗(yàn)產(chǎn)品的創(chuàng)新性和差異性，又回到了腫瘤創(chuàng)新藥物邁不過(guò)去的坎，沒(méi)有創(chuàng)新性的產(chǎn)品是注定會(huì)遭遇滑鐵盧的。藥品未來(lái)出海的估值反跳點(diǎn)應(yīng)該還是要聚焦于創(chuàng)新，在國(guó)外技術(shù)日趨收緊的大背景之下，疊加CDE發(fā)布的各項(xiàng)腫瘤藥指導(dǎo)原則，基本上是與FDA的節(jié)奏保持一致，排除掉政治因素的影響，共同點(diǎn)都是聚焦臨床患者的最終獲益。那不同國(guó)度的患者對(duì)于藥品市場(chǎng)的發(fā)展要求應(yīng)該是一致的：已經(jīng)從過(guò)往的可用到更多優(yōu)質(zhì)可選擇進(jìn)而再到全球同步享用，這時(shí)候你再去回溯信達(dá)PD-1此刻出海能否依靠中國(guó)區(qū)人群獲得FDA的成功認(rèn)可，這將是新的一個(gè)標(biāo)志性事件，F(xiàn)DA態(tài)度的反復(fù)轉(zhuǎn)變也是騎虎難下，人群信息的互相和短平快橋接試驗(yàn)等利好創(chuàng)新藥的政策到了紅利兌現(xiàn)期。早在2017年，中國(guó)就加入了ICH，對(duì)國(guó)外的依托快速審批的很多新藥都敞開(kāi)了大門，那反過(guò)來(lái)，國(guó)外會(huì)否認(rèn)可我們臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，或者是否允許依托當(dāng)?shù)氐臉蚪釉囼?yàn)進(jìn)行短平快的新藥獲批，也是ICH能否真正實(shí)至名歸的驗(yàn)金石。

隨著更激進(jìn)的定價(jià)策略，提供越來(lái)越多負(fù)擔(dān)得起的中國(guó)免疫腫瘤藥物的時(shí)代已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。國(guó)內(nèi)外新藥同步的時(shí)間差越來(lái)越短。但在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的內(nèi)卷，始終不足以支撐市值。而海外市場(chǎng)拓展，則是企業(yè)必然應(yīng)該走的路。

——腫瘤創(chuàng)新藥還能否支撐Biotech企業(yè)市值——

目前談Biotech創(chuàng)新藥賽道估值，都會(huì)聚焦腫瘤線有無(wú)重磅產(chǎn)品。我國(guó)每年新增約406萬(wàn)例癌癥患者，新增癌癥死亡患者241萬(wàn)例，對(duì)于有效的抗癌藥物，需求巨大。既往，我國(guó)因缺乏融入到抗癌藥物的全球研發(fā)進(jìn)程中而遭受批評(píng)。隨著一系列加快藥物開(kāi)發(fā)、從其他國(guó)家快速引入新型必須藥物相關(guān)政策的持續(xù)改革和激勵(lì)措施的推動(dòng)，我國(guó)在藥物研發(fā)方面取得了一定進(jìn)展。

國(guó)際制藥行業(yè)也開(kāi)始認(rèn)識(shí)到創(chuàng)新藥物在中國(guó)和其他地方同時(shí)開(kāi)發(fā)和上市的潛力是巨大的。此外，與美國(guó)和歐盟等其他地區(qū)相比，中國(guó)在特定疾病譜、癌癥病因、種族分布、臨床實(shí)踐和未滿足的醫(yī)療需求方面有著獨(dú)特的需求。將全球第二大醫(yī)藥市場(chǎng)的中國(guó)納入全球藥品開(kāi)發(fā)中（特別是在新藥研發(fā)的初期就納入），已成為一項(xiàng)重要的長(zhǎng)期戰(zhàn)略，可以有效確保某些國(guó)際制藥公司的可持續(xù)發(fā)展，提高臨床證據(jù)的代表性和通用性，并為中國(guó)患者提供早期獲得創(chuàng)新藥物的機(jī)會(huì)。然而，對(duì)于中國(guó)融入全球創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)的現(xiàn)狀，以及這一現(xiàn)狀的變化趨勢(shì)，我們知之甚少。且在已有領(lǐng)域研發(fā)產(chǎn)出，效率低下。

全球5個(gè)地區(qū)免疫腫瘤藥物研究論文產(chǎn)量

2012年至2021，免疫腫瘤學(xué)研究論文的發(fā)表數(shù)量急劇增加，從2012年的775篇（占全球癌癥研究論文的0.93%）增加到2021的2926篇（占全球癌癥研究論文的1.67%）。這一增長(zhǎng)是在中國(guó)整體癌癥研究活動(dòng)大幅增加的背景下出現(xiàn)的。同期，總體癌癥研究活動(dòng)（以出版物產(chǎn)出衡量）增加了333%，而就絕對(duì)值而言，中國(guó)目前在癌癥研究出版物方面排名全球第一，占全球的18%。中國(guó)只有17%的癌癥研究論文有國(guó)際合著者，這可能反映了一種將國(guó)內(nèi)研究活動(dòng)和出版放在首位的戰(zhàn)略方針。

中國(guó)的免疫腫瘤學(xué)研究主要集中在全國(guó)發(fā)病率較高的解剖腫瘤部位。例如，2020年，世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，全球食管癌總負(fù)擔(dān)的54%、全球肝癌總負(fù)擔(dān)的45%和全球胃癌總負(fù)擔(dān)的44%發(fā)生在中國(guó)。來(lái)自中國(guó)的免疫腫瘤學(xué)研究出版物主要集中在這些癌種上。例如：通過(guò)分析2012-2021年以腫瘤發(fā)病部位進(jìn)行匯總的全球免疫腫瘤學(xué)出版物，中國(guó)食管癌占據(jù)了全球食管癌出版數(shù)量的39%，肝癌的比例為32%，胃癌的比例為23%。相應(yīng)地，在中國(guó)患病率較低的癌種中，免疫腫瘤學(xué)的產(chǎn)出較低。例如，中國(guó)僅占惡性黑色素瘤免疫腫瘤學(xué)出版物的4.3%，該領(lǐng)域的研究一直由歐洲（即歐盟國(guó)家和英國(guó)）和美國(guó)主導(dǎo)。中國(guó)如此專注的產(chǎn)出可能反映了中國(guó)的戰(zhàn)略。即在美國(guó)和歐洲國(guó)家占主導(dǎo)地位的免疫腫瘤學(xué)相關(guān)研究中，相關(guān)癌癥研究應(yīng)避免正面競(jìng)爭(zhēng)。然而，隨著ICIs的發(fā)展，這種模式可能會(huì)發(fā)生變化，相較于在美國(guó)和歐洲開(kāi)發(fā)藥物，在中國(guó)進(jìn)行ICIs研發(fā)，有可能提供有效且潛在的更便宜的替代品。例如，度伐利尤單抗已在美國(guó)、歐洲和中國(guó)獲得批準(zhǔn)，用于治療基于鉑類化療和放療后沒(méi)有疾病進(jìn)展的不可切除3期非小細(xì)胞肺癌。在中國(guó)，舒格利單抗也獲得了相同適應(yīng)癥的許可，且價(jià)格低于度伐利尤單抗。

截至2022年12月，已有9種ICI藥物獲得FDA的批準(zhǔn)。ICI藥物臨床試驗(yàn)研究的全球總產(chǎn)出增加了177%，即從2012年的161篇出版物增加到2021的447篇。全球臨床研究總產(chǎn)出的大部分（43%）集中在pembrolizumab、nivolumab和ipilimumab上。歐洲和美國(guó)主導(dǎo)的這九種ICI藥物相關(guān)臨床免疫腫瘤學(xué)研究，只有7%的出版物有中國(guó)合著者。此外，來(lái)自中國(guó)的患者只占少數(shù)，在獲得FDA批準(zhǔn)的ICI關(guān)鍵試驗(yàn)中，總招募比例（<10%）較低。與這一發(fā)現(xiàn)相符的，僅在中國(guó)獲得上市授權(quán)的八種中國(guó)ICI藥物（即沒(méi)有同時(shí)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局或歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)），中國(guó)作者的貢獻(xiàn)微乎其微，只有不到6%的論文有來(lái)自歐洲和北美地區(qū)的作者。用于批準(zhǔn)中國(guó)唯一授權(quán)的ICI藥物的關(guān)鍵試驗(yàn)大量（>50%）從中國(guó)招募患者，23個(gè)記錄的試驗(yàn)地點(diǎn)中有19個(gè)（83%）僅在中國(guó)。

中國(guó)腫瘤學(xué)領(lǐng)域創(chuàng)新的加速對(duì)于如何有效應(yīng)對(duì)日益增加的腫瘤負(fù)擔(dān)，是一種兼顧成本-效益，同時(shí)確保癌癥患者獲得有效治療的途徑。在過(guò)去的十年中，采取了一系列行動(dòng)來(lái)促進(jìn)癌癥藥物的開(kāi)發(fā)和加強(qiáng)醫(yī)療創(chuàng)新，顯然有明顯的好處。

2005年至2020年間，78種癌癥藥物對(duì)應(yīng)141種適應(yīng)癥在中國(guó)獲得授權(quán)。此外，進(jìn)展似乎正在加速。例如，自2021以來(lái)，中國(guó)批準(zhǔn)了首個(gè)皮下PD-L1抗體（恩沃利單抗）和首個(gè)靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體（卡度尼利單抗）。癌癥的創(chuàng)新并不局限于免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域，在小分子開(kāi)發(fā)（如阿美替尼）和CAR-T（如relmacabtagene autoleucel）方面也出現(xiàn)了類似技術(shù)進(jìn)步的跡象。盡管這些創(chuàng)新在中國(guó)很重要，但其全球效應(yīng)尚待觀察。

許多較小的國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如拉丁美洲和加勒比國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，使用美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局的監(jiān)管決定來(lái)批準(zhǔn)新的藥品，中國(guó)類似情況也是可行的。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局最近未能批準(zhǔn)信迪利單抗，部分原因是單一國(guó)家（僅限中國(guó)）臨床數(shù)據(jù)的不可接受性，在中國(guó)腫瘤學(xué)創(chuàng)新的全球化過(guò)程中，可能存在更廣泛的地緣政治考慮。然而，這種情況可能只是暫時(shí)的。盡管基本癌癥藥物的供應(yīng)嚴(yán)重不足，但全球?qū)γ庖吣[瘤藥物的需求正在增加，特別是在中等收入國(guó)家。更激進(jìn)的定價(jià)策略，提供越來(lái)越多負(fù)擔(dān)得起的中國(guó)免疫腫瘤藥物的時(shí)代可能不遠(yuǎn)了。

本文的主要目的是比較中國(guó)與美國(guó)、歐盟、日本和韓國(guó)在創(chuàng)新抗癌藥物臨床試驗(yàn)中的總體和中國(guó)的同步參與情況，并評(píng)估這五個(gè)地區(qū)參與率趨勢(shì)的變化。數(shù)據(jù)來(lái)源于Trialtrove和Pharmaprojects數(shù)據(jù)庫(kù)中2011年至2021年前20家國(guó)際制藥公司的相關(guān)數(shù)據(jù)。

圖1. 按地區(qū)統(tǒng)計(jì)的參與抗癌新藥的探索性和驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)比例

• 在確定的954種抗癌新藥的8260項(xiàng)試驗(yàn)中，中國(guó)參與了8.8%的試驗(yàn)，20.4%的藥物正在試驗(yàn)中。這些參與率顯著低于韓國(guó)（14.5%的試驗(yàn)和36.3%的藥物）、日本（16.1%的試驗(yàn)，38.7%的藥物），和美國(guó)（65.7%的試驗(yàn)和91.2%的藥物；與其他地區(qū)相比，p＜0.0001）。

圖2：按地區(qū)分列的抗癌新藥臨床試驗(yàn)?zāi)甓葏⑴c率趨勢(shì)

1. 所有確定的試驗(yàn)（n=8260）

2. 所有確定的多區(qū)域試驗(yàn)（n=3099）

• 在納入的803種受試藥物的全球同步參與率（定義為國(guó)際上最高開(kāi)發(fā)階段的藥物或試驗(yàn)的比例）也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，從中國(guó)的9.0%到美國(guó)的87.7%不等。

  
  

圖3：按地區(qū)和研發(fā)階段的抗癌新藥概述

• 中國(guó)在早期試驗(yàn)（4.4%）和同步試驗(yàn)（5.4%）中的參與率甚至更低，與美國(guó)（早期試驗(yàn)為66.1%，同步試驗(yàn)為89.1%）形成鮮明對(duì)比。

• 參與試驗(yàn)的年增長(zhǎng)率最高的是中國(guó)（15.7%），其次是韓國(guó)（8.2%）和日本（6.8%）；美國(guó)和歐盟沒(méi)有發(fā)現(xiàn)變化。

——總 結(jié)——

在過(guò)去十年中，中國(guó)參與國(guó)際制藥公司創(chuàng)新癌癥藥物的臨床開(kāi)發(fā)有所增加，但與美國(guó)、歐盟、日本和韓國(guó)相比，仍存在明顯差距，特別是在同步參與率和早期參與率方面。所以，眾多企業(yè)宣稱的FIC、BIC，甚至是Me better產(chǎn)品，創(chuàng)新性得打個(gè)問(wèn)號(hào)。資本喜好之際，企業(yè)絢爛的PPT管線就可以融資，個(gè)個(gè)都是小甜甜。久未盈利，且被套牢之際，個(gè)個(gè)都是牛夫人，哀嘆時(shí)光飛逝，美人遲暮。原本做藥，就需要十年為期的冷板凳，現(xiàn)在只是資本退潮，無(wú)資金繼續(xù)涌入進(jìn)來(lái)的空窗期。這資金，原本承擔(dān)者缺席。盡管存在政策面的不確定因素，醫(yī)藥股的吸金能力近期仍然不斷增強(qiáng)，創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈估值復(fù)蘇的趨勢(shì)非常明顯。但我堅(jiān)信，未來(lái)的時(shí)代，主旋律是價(jià)值回歸，創(chuàng)新藥的賽道，在大雪覆蓋，春天來(lái)臨，會(huì)成長(zhǎng)的更加茁壯。此時(shí)，我們需要仔細(xì)記住這個(gè)冬天，不同的Biotech企業(yè)，做出了怎樣的抉擇，對(duì)未來(lái)的投資和布局，有著怎樣的啟示。