在青春期開始使用藥物會增加以后出現(xiàn)成癮或其他精神病理的風險，長期結(jié)果因性別和確切的使用時間而不同。這種對有害藥物作用的不同敏感性的細胞和分子基礎(chǔ)仍未得到解釋。

2023年7月7日研究團隊在Nature communications發(fā)表論文，作者研究了安非他明（AMPH）通過一種性別特異性的機制破壞了小鼠青春期多巴胺軸突的生長。AMPH通過失調(diào)Netrin-1/DCC信號，觸發(fā)中邊緣多巴胺軸突到前額葉皮層的異位生長，僅發(fā)生在青春期早期的雄性小鼠中，這可能導致雄性特異性的持續(xù)性認知缺陷。在青春期女性中，Netrin-1的代償性變化可以防止AMPH對多巴胺連接和認知結(jié)果的有害后果。

DCC在雄性和雌性嚙齒動物腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元中高度富集，而表達DCC mRNA的多巴胺神經(jīng)元的百分比無性別差異。雌性小鼠NAc中所有DCC蛋白的表達均定位于多巴胺軸突。相比之下，PFC中很少或沒有多巴胺軸突表達DCC受體。作者用AMPH治療雄性和雌性小鼠，分析顯示，青春期早期的AMPH顯著下調(diào)了男性VTA中的DCC mRNA，而在女性中不下調(diào)。將雄性和雌性小鼠暴露于相同的AMPH治療方案中，但這一次是在青春期中期，發(fā)現(xiàn)在青春期早期觀察到的方向相反：VTA中的DCC mRNA僅在女性中被AMPH下調(diào)。

圖一 AMPH對青春期VTA中DCC表達的調(diào)控是性別二型的

由于AMPH不會下調(diào)這個青春期的雌性小鼠VTA中DCC的表達，在青春期中期，當AMPH下調(diào)女性的DCC時，PFC中會出現(xiàn)異常的多巴胺神經(jīng)支配和抑制控制的損傷。雌性小鼠在青春期早期或中期再次給予AMPH或生理鹽水，會產(chǎn)生條件位置偏好行為。盡管AMPH能夠下調(diào)青春期中期雌性小鼠的DCC水平，但在這個年齡段暴露并不會產(chǎn)生PFC多巴胺神經(jīng)支配或認知任務(wù)表現(xiàn)的持久變化。在青春期中期的AMPH對等待沖動性沒有影響，也沒有發(fā)現(xiàn)在任務(wù)期間對正確的Go反應(yīng)的影響。雌性小鼠大腦中可能發(fā)生性別和年齡特異性的代償過程，以抵消青春期中期AMPH對DCC mRNA的下調(diào)。

圖二 女性在青春期免受AMPH對PFC多巴胺連接的有害影響

在雄性小鼠中，Netrin-1在中皮質(zhì)邊緣多巴胺系統(tǒng)的末端區(qū)域表達。在PFC中，Netrin-1水平較高，但只有少數(shù)多巴胺軸突表達DCC。相比之下，伏隔核中的Netrin-1水平較低，但該區(qū)域的所有多巴胺軸突均高表達DCC。雄性小鼠整個青春期NAc中的Netrin-1水平下降。

此外，多巴胺軸突是成年雄性小鼠NAc中DCC蛋白表達的唯一來源，這表明DCC在多巴胺軸突中起著關(guān)鍵的作用，而Netrin-1在中皮層邊緣多巴胺連接的發(fā)育組織中起著關(guān)鍵和互補的作用。這種完全相同的DCC表達模式存在于成年雌性小鼠中，NAc中的多巴胺軸突大量表達DCC，而PFC多巴胺軸突很少與DCC共定位。青春期早期AMPH對多巴胺神經(jīng)元中DCC表達的性別特異性影響延伸到NAc中Netrin-1水平的調(diào)節(jié)。

圖三 AMPH上調(diào)青春期中期女性NAc中的Netrin-1

作者利用病毒注射觀察了成年小鼠PFC中的eYFP+多巴胺軸突探究AMPH暴露究竟如何通過DCC調(diào)節(jié)而產(chǎn)生雄性小鼠的PFC多巴胺結(jié)構(gòu)和認知功能的持久變化。與對照成年小鼠相比，在青春期早期暴露于AMPH的成年小鼠的PFC中明顯有更多的eYFP+多巴胺軸突末端。

青春期早期給予AMPH也會導致PFC錐體神經(jīng)元樹枝的顯著重組和成年期脊柱密度的變化。這種效應(yīng)很可能是由于青春期多巴胺軸突的錯誤連接，通過改變多巴胺神經(jīng)支配，細胞自主操縱多巴胺神經(jīng)元內(nèi)的DCC水平，實質(zhì)上塑造了突觸后神經(jīng)元的形態(tài)。AMPH劑量調(diào)節(jié)VTA中DCC的表達，類似治療劑量的AMPH不會影響青春期中期雌性小鼠的多巴胺系統(tǒng)。

圖四 青春期AMPH誘導雄性小鼠中邊緣多巴胺軸突向PFC的異位生長

作者特異性上調(diào)小鼠DCC基因的轉(zhuǎn)錄表達，體內(nèi)試驗結(jié)果顯示，VTA中DCC mRNA的表達顯著上調(diào)，而NAc中DCC蛋白的表達顯著增加，其中DCC蛋白不被局部細胞表達，它只定位于多巴胺軸突，DCC mRNA轉(zhuǎn)錄的顯著上調(diào)最終增加整個神經(jīng)元的蛋白翻譯和定位。DCC上調(diào)可以防止AMPH對作用抑制的持久作用。

圖五 VTA DCC轉(zhuǎn)錄上調(diào)了青春期AMPH對雄性小鼠沖動控制的有害影響

對成癮的易感性和復原力是如何在吸毒者之間劃分在很大程度上仍是未知的。了解青少年吸毒如何產(chǎn)生年齡和性別依賴的結(jié)果，對于推進成癮研究、預防和治療工作至關(guān)重要。作者發(fā)現(xiàn)，青少年濫用興奮劑藥物，會導致軸突靶向錯誤，導致持續(xù)到成年的認知障礙，可以通過基因編輯策略來預防。Netrin-1/DCC信號通路作為一個分子開關(guān)，以確定暴露于相同的經(jīng)歷是否會導致精神脆弱性或恢復力變化。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-39665-1

參考文獻

Reynolds LM, Hernandez G, MacGowan D, et al. Amphetamine disrupts dopamine axon growth in adolescence by a sex-specific mechanism in mice. Nat Commun. 2023;14(1):4035. Published 2023 Jul 7. doi:10.1038/s41467-023-39665-1

編譯作者： 知有（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標簽：腦科學