名詞解釋：

1、藥物毒理學(xué)：

是研究藥物在一定條件下對生物體的損害作用，并對藥物毒性作用進(jìn)行定性、定量評價以及對靶器官毒性作用機制進(jìn)行研究的一門學(xué)科。

2、半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)致死濃度（LC50）：

是一種用于衡量毒性的指標(biāo)，指藥物能引起一群實驗動物50%死亡的劑量或濃度。

3、毒物：

是指主要引起機體功能性或器質(zhì)性損害，損傷人體健康的物質(zhì)。

4、最小有作用劑量：

是指能使機體某項觀察指標(biāo)發(fā)生異常變化所需的最小劑量，即能使機體開始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最低劑量。最小有作用劑量略高于最大無作用劑量，又稱中毒閾劑量。

5、非臨床研究：

是指在動物和體外模型中進(jìn)行的研究，旨在了解藥物在機體內(nèi)的活性和毒性，以及對機體系統(tǒng)的影響，在新藥研發(fā)過程中具有重要地位。

6、GLP（藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范）：

指藥品非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范，是國家為了保證新藥臨床前研究安全性試驗資料的優(yōu)質(zhì)、真實、完整和可靠，針對藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)制定的基本要求。是就實驗室實驗研究從計劃、實驗、監(jiān)督、記錄到實驗報告等一系列管理而制定的法規(guī)性文件。根據(jù)國際慣例，GLP專指毒理學(xué)安全性評價實驗室的管理。

7、藥物依賴性：

又稱藥物成癮，是精神活性藥物與機體長期相互作用造成的一種精神狀態(tài)，表現(xiàn)為一種強烈的欲望或強迫性地要求繼續(xù)或定期使用并想方設(shè)法的去獲得該種藥物的行為和其他反應(yīng)。

8、安全范圍：

是指一種物質(zhì)可以被安全使用的特定條件范圍或劑量范圍。對于藥物或其它化學(xué)物質(zhì)，安全范圍通常指該物質(zhì)在人體內(nèi)的達(dá)到安全且有效的最高和最低劑量水平。

9、致畸性：

是指藥物作用于胚胎，可影響器官分化和發(fā)育，出現(xiàn)永久性結(jié)構(gòu)或功能異常，導(dǎo)致胎兒畸形，藥物的這種特性稱為致畸性。

10、劑量：

即藥劑的用藥量，是指某種物質(zhì)在一定時間內(nèi)被個體攝入、注射、吸入或其他途徑進(jìn)入體內(nèi)的量。

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問答題：

1、藥物神經(jīng)系統(tǒng)毒性損傷有哪些？

藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，根據(jù)毒性發(fā)生在神經(jīng)組織的不同部位和環(huán)節(jié)，可分為4類：神經(jīng)元損害、軸索損害、髓鞘損害、影響神經(jīng)遞質(zhì)功能。

1、神經(jīng)元損害：一些藥物可引起神經(jīng)元損害，導(dǎo)致神經(jīng)元病，嚴(yán)重時可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡（損傷不可逆），并會使神經(jīng)元樹突、軸索和髓鞘全部變性。

2、軸索損害：一些藥物或神經(jīng)毒物可經(jīng)化學(xué)性切斷軸索引起軸索變性，導(dǎo)致遠(yuǎn)端軸索病理性喪失而細(xì)胞體依然存貨。軸索變性必然導(dǎo)致軸索運輸和功能障礙，出現(xiàn)周圍神經(jīng)病的臨床癥狀。

3、髓鞘損害：藥物或神經(jīng)毒物對髓鞘的損害主要有兩種類型：一種是引起髓鞘層分離，稱為髓鞘水腫；而是選擇性脫髓鞘作用，使軸索喪失髓鞘。產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙或周圍神經(jīng)病癥狀。

4、影響神經(jīng)遞質(zhì)功能：還有一些藥物對神經(jīng)系統(tǒng)雖不產(chǎn)生結(jié)構(gòu)損害，但通過影響神經(jīng)遞質(zhì)的作用，產(chǎn)生神經(jīng)功能上的障礙。影響遞質(zhì)的釋放或攝取、激動相關(guān)受體、阻斷受體等。

2、新藥臨床前藥物毒理研究的局限性有哪些？

新藥臨床前藥物毒理研究是評估新藥發(fā)展?jié)摿?、發(fā)現(xiàn)和降低藥物在人體內(nèi)產(chǎn)生不良反應(yīng)和毒性的重要方法，但該方法也存在一些局限性，包括以下幾點：

1、動物模型與人體生理存在差異：目前醫(yī)學(xué)和研究領(lǐng)域通常使用小鼠、大鼠、獼猴等動物模型，但這些動物模型與人類的生理、代謝和藥效等方面存在差異，因此轉(zhuǎn)化效果可能存在限制。

2、藥物作用機制的復(fù)雜性：許多藥物的作用機制十分復(fù)雜，還有很多未知的因素，針對特定藥物的臨床前毒理研究往往無法全面反應(yīng)藥物在人體內(nèi)的影響。

3、單一劑量方法不足以評估藥物的安全性：傳統(tǒng)的臨床前藥物毒理研究只評估某種劑量下，某種物質(zhì)的安全性，但隨著劑量的增加，藥物的毒性可能發(fā)生變化，藥物的最大耐受劑量仍需要在臨床研究中確定，臨床前藥物毒理研究只能提供一個初步的參考。

4、研究結(jié)果的可靠性：由于研究人員的技術(shù)水平和實驗條件不同，臨床前藥物毒理研究的結(jié)果可能存在一定的偏差、誤判或不確定性。

3、新藥獲證上市后需要注意什么？

新藥獲證上市后，需要注意以下幾個方面：

1、按照批準(zhǔn)文件使用：遵循批準(zhǔn)文件中的規(guī)定，包括必要的使用限制、適應(yīng)癥、用藥方法和劑量等方面，以確保安全有效使用。

2、不良反應(yīng)監(jiān)測和報告：建立有效的監(jiān)測和報告系統(tǒng)，及時記錄和匯報使用中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，這有助于及時評估新藥的風(fēng)險和安全性。

3、維持藥品質(zhì)量：保證藥品的質(zhì)量，遵循GMP規(guī)范和藥品監(jiān)管法規(guī)要求，確保藥品穩(wěn)定性、純度、效力等方面的穩(wěn)定性和一致性。

4、建立有效的藥物管理制度：建立有效的藥物管理制度，包括生產(chǎn)、流通、銷售等各個環(huán)節(jié)的管理規(guī)定和操作標(biāo)準(zhǔn)，以確保藥品的合法、合規(guī)和安全供應(yīng)。

5、持續(xù)監(jiān)測和評估藥效和安全性：新藥上市后還需要進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測和評估，包括藥效和安全性方面，以進(jìn)一步完善和改進(jìn)藥品的使用和管理。

4、什么是藥物毒性作用？有哪幾種？

藥物毒性作用，是指用藥劑量過大或時間過長對機體產(chǎn)生有害的作用。主要由于患者的個體差異、病理狀態(tài)或合用其他藥物引起敏感性增加，導(dǎo)致某種功能或器質(zhì)性損害。

其種類主要有：毒性作用、藥物依賴性、致癌性、生殖毒性和發(fā)育毒性、遺傳毒性、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、遲發(fā)性毒性。

5、新藥安全性評價的目的和意義？

新藥安全性評價的目的是為了確定一個藥物是否足夠安全、可接受并值得在人類中使用。其意義主要包括以下幾個方面：

1、確定藥物的安全性：新藥安全性評價的主要目的是確定藥物在人類體內(nèi)的安全性和不良反應(yīng)情況，包括嚴(yán)重的和潛在的不良反應(yīng)，以及藥物對特定人群或患者的影響等。

2、改進(jìn)藥物開發(fā)：新藥安全性評價有助于評估和改進(jìn)藥物開發(fā)過程中的相關(guān)問題，包括合適的劑量選擇、適當(dāng)?shù)慕o藥途徑和給藥方案，以及在臨床試驗和實際使用中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)等。

3、提升醫(yī)療質(zhì)量：新藥安全性評價有助于確保在醫(yī)學(xué)實踐中只使用安全和有效的藥物，從而提高醫(yī)療質(zhì)量和保護患者的健康。

4、保護公眾健康：通過對新藥的安全性評價，可以確定藥物的安全性和風(fēng)險，從而保護公眾健康和防止使用可能對人體產(chǎn)生不利影響的藥物。

6、簡述藥物III型超敏反應(yīng)的機制，并舉例說明。

III型超敏反應(yīng)，又稱免疫復(fù)合物型或血管炎型變態(tài)反應(yīng)。是抗原—抗體復(fù)合物（免疫復(fù)合物）在組織中沉著而引起的炎癥反應(yīng)，該炎癥反應(yīng)涉及補體活化和中性粒細(xì)胞浸潤，釋放出許多水解酶造成組織損傷。

例如，外源性藥物抗原與抗體形成復(fù)合物，沉積在血管壁、小支氣管、陪跑組織間隙和淋巴管。如果抗體偏多時，形成不溶性復(fù)合物，復(fù)合物可被巨噬細(xì)胞清除；如果抗原偏多時，則形成小的可溶性復(fù)合物，不被吞噬，往往透過血管壁，沉積于微血管或腎小球的基底膜上，在補體的協(xié)同下，吸引中性粒細(xì)胞吞噬復(fù)合物，這些白細(xì)胞可釋放水解酶，催化基底膜與膠原纖維蛋白降解，造成組織炎癥反應(yīng)，這類反應(yīng)時一種局部過敏現(xiàn)象，屬于血管炎癥反應(yīng)。

7、常見的藥材毒性成分有哪些種類？

藥材毒性成分是指一些藥材中含有的對人體有毒或?qū)θ梭w造成損傷的化學(xué)成分。常見的藥材毒性成分的類型有：

1、生物堿：生物堿廣泛存在于草本植物中，包括毒蕈堿、馬兜鈴酸、士的寧等。服用劑量過高會對心血管、消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害。

2、配糖體：配糖體是一類含有糖基的有機化合物，包括苷、苷酸和糖甙類化合物。例如，鎖陽苷是杜仲的毒性成分，劑量過大會對肝臟和腎臟產(chǎn)生損害。

3、揮發(fā)油：揮發(fā)油是許多草本藥中的一種活性成分，但是過量使用也可能對肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。例如，薄荷油和桉樹油都含有揮發(fā)油。

4、多聚糖：多聚糖是一類普遍存在于植物中的高分子化合物，包括昆布酸、卡拉膠、朊病毒多糖等。長期過量使用可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)不良反應(yīng)，毒性較強。

8、簡述有機磷酸酯的神經(jīng)毒性作用及其機制。

有機磷酸酯類是難逆性膽堿酯酶抑制劑，脂溶性強，易進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，可使體內(nèi)生物大分子物質(zhì)烷基化和磷酸化，從而導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)毒性。機磷酸酯類可攻擊多個靶點，其機制涉及許多方面。

1、抑制乙酰膽堿酯酶：有機磷酸酯通過抑制乙酰膽堿酯酶（AchE）的活性，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的過度積累和神經(jīng)沖動持續(xù)存在，從而引起神經(jīng)傳導(dǎo)障礙和神經(jīng)元的損傷。

2、影響突觸功能：有機磷酸酯還會影響神經(jīng)元之間的信號傳遞，導(dǎo)致突觸效應(yīng)的減弱或消失。這種影響會導(dǎo)致神經(jīng)元無法正確的溝通和協(xié)調(diào)，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和毒性反應(yīng)的出現(xiàn)。

3、損傷神經(jīng)髓鞘：有機磷酸酯對神經(jīng)元的髓鞘有直接的毒性作用，引起它們的變性和溶解。這種損傷會對神經(jīng)密度和傳遞速度產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，從而誘發(fā)不同類型的病理反應(yīng)。

4、激發(fā)興奮性型神經(jīng)元：有機磷酸酯還能夠激發(fā)興奮性型神經(jīng)元，產(chǎn)生不同形式的過度興奮和因而引起的神經(jīng)性和心血管相關(guān)的病理反應(yīng)。

5、影響細(xì)胞信號通路：有機磷酸酯也可以與細(xì)胞表面上的受體相互作用，抑制或激活細(xì)胞信號通道，進(jìn)而引起對機體的損傷和不良反應(yīng)。

9、簡述氨基糖苷類抗生素引起腎毒性作用及其機制。

氨基糖苷類抗生素有直接腎毒性，毒性作用的原因在于藥物具有高度的內(nèi)臟親和性，在腎皮質(zhì)中蓄積濃度高，殘留時間長，使腎單位功能廣泛紊亂，腎濃縮功能下降，近曲小管呈退行性病變。其機制主要如下：

1、藥物抑制生物膜上磷脂酶A和磷脂酶C的活性，正常膜脂代謝受阻，膜脂成分改變，從而影響了莫得通透性及其功能。

2、氨基糖苷分子中的強陽離子氨基基團，與近曲小管細(xì)胞溶酶體結(jié)合，導(dǎo)致溶酶體膜的通透性增加或膜破裂，其內(nèi)部多種水解酶釋放出來，造成其他亞細(xì)胞單位和膜損傷，引起上皮細(xì)胞壞死，導(dǎo)致腎衰竭。

10、試述藥物引起自身免疫疾病的機制，并舉一例說明。

自身免疫疾病是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。機體對于原本耐受的自身抗原，由于化學(xué)藥物因素的影響而發(fā)生變性、降解，暴露了新的抗原決定簇，從而產(chǎn)生抗原性質(zhì)變異。

例如，變性的γ-球蛋白因暴露新的抗原決定簇而獲得抗原性，或通過修飾原本耐受抗原的部分，從而誘發(fā)自身抗體(類風(fēng)濕因子)導(dǎo)致免疫應(yīng)答。這是由于大部分的自身抗原屬于一種半抗原和載體的復(fù)合體，其中B細(xì)胞識別的是半抗原的決定簇，T細(xì)胞識別的是載體的決定簇，引起免疫應(yīng)答時二種信號缺一不可，而一般機體對自身抗原的耐受性往往只是限于T細(xì)胞，如果載體的抗原決定簇經(jīng)過修飾，即可為T細(xì)胞識別，而具有對該抗原發(fā)生反應(yīng)的B細(xì)胞一旦獲得TH的信號，就會分化、增殖，產(chǎn)生大量自身抗體。

11、簡述藥物對血液系統(tǒng)毒性作用的機制。

1、對紅細(xì)胞的毒性：常見的化學(xué)物質(zhì)對紅細(xì)胞的直接毒性作用基本上可分為兩個類型：對血紅蛋白氧結(jié)合的競爭性抑制；破壞紅細(xì)胞造成循環(huán)紅細(xì)胞數(shù)降低的藥源性貧血。結(jié)果都導(dǎo)致紅細(xì)胞運輸氧能力降低。?

2、對骨髓的毒性：藥物會直接或間接抑制造血干細(xì)胞的功能，導(dǎo)致紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板數(shù)量減少。例如，化療藥物、放射治療、某些抗生素等藥物。

3、對白細(xì)胞的毒性：腫瘤化療藥可能會引起粒細(xì)胞減少癥、藥源性白血病。

4、對血小板的毒性：某些藥物可以干擾凝血過程，導(dǎo)致血小板數(shù)量減少、凝血因子活性降低或血栓形成。例如，抗凝藥物、抗血小板藥物、某些非甾體類抗炎藥等。

12、試述藥物致癌作用的常用評價方法。

藥物致癌作用的評價方法主要包括以下幾種：

1、長期動物試驗：長期動物試驗是一種最可靠的藥物致癌評價方法之一，通過對動物進(jìn)行一定時間的給藥觀察藥物對動物的致癌作用。這種方法需要耗費較大的資源和時間，其帶來的預(yù)測價值有限。

2、體外毒理學(xué)試驗：體外毒理學(xué)試驗是一種比較快速和成本較低的藥物致癌評價方法，包括細(xì)胞變異試驗、染色體畸變試驗等。這種方法可以對藥物對細(xì)胞和基因的影響進(jìn)行初步評估，但是與動物試驗相比，其預(yù)測價值會有所降低。

3、代謝毒理學(xué)試驗：代謝毒理學(xué)試驗是一種評價藥物致癌作用機制及代謝特征的方法。通過觀察藥物在體內(nèi)的代謝情況來預(yù)測其致癌效果。這種方法可以發(fā)現(xiàn)藥物的代謝產(chǎn)物，從而識別其致癌前體和致癌物質(zhì)。

4、宏基因組學(xué)分析：宏基因組學(xué)分析是近年來發(fā)展起來的一種較新的方法。通過對藥物作用下機體基因表達(dá)的變化進(jìn)行研究，來預(yù)測藥物的致癌潛力和機制。

13、試述影響藥物毒性作用的因素，各舉一例。（小組作業(yè)）

藥物毒性作用可能受多種因素的影響，以下舉例說明兩個主要影響因素：

1、藥物劑量：藥物劑量是影響藥物毒性作用的一個重要因素。藥物劑量過大時，可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性增加，從而影響藥物的應(yīng)用安全性。

例如，乙酰氨基酚是一種常用的退燒藥，但若患者攝入過大劑量，可能會引發(fā)肝臟毒性作用，導(dǎo)致肝損傷，甚至導(dǎo)致肝功能衰竭。

2、患者個體差異：不同的患者在使用相同劑量的藥物時可能會出現(xiàn)不同的毒性反應(yīng)，這是因為患者個體差異所導(dǎo)致的。

例如，一些患者在使用一些心臟治療藥物時會出現(xiàn)毒性反應(yīng)，而另外一些患者無反應(yīng)，這是因為個體對藥物的代謝和吸收方式等存在差異。

14、試述長期毒性試驗的總原則？（小組作業(yè)）

長期毒性試驗是一種藥物安全性評價的重要手段，其總原則是盡可能全面、系統(tǒng)地研究藥物在長時間內(nèi)對動物和人體健康的影響，確定藥物的潛在有害作用和毒性作用的發(fā)生率、時程和嚴(yán)重程度，為藥物的進(jìn)一步研發(fā)和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

長期毒性試驗需要遵循以下總原則：

1、選擇合適的動物種類，研究藥物在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)和代謝途徑等特點，以更好地預(yù)測藥物的毒性作用。

2、選擇適當(dāng)?shù)慕o藥方法和給藥劑量，保障試驗的安全性和實用性，并在實驗前進(jìn)行充分的控制組規(guī)劃和實驗方案制定。

3、安排合適的時間范圍，循序漸進(jìn)地加大劑量，記錄并分析藥物對動物體內(nèi)器官、組織和細(xì)胞的不良反應(yīng)及病理學(xué)變化。

4、記錄劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定藥物所誘發(fā)的不良反應(yīng)的劑量閾值。

5、有效地使用組織學(xué)、生化學(xué)和其他實驗技術(shù)，獲得多方面的數(shù)據(jù)，并進(jìn)行綜合分析和評價。

6、在實驗前后進(jìn)行充分的信息共享和交流，對試驗過程中所發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行及時記錄和解決。

長期毒性試驗需要以科學(xué)性和全面性為原則，包括切實可行的實驗設(shè)計、合適的動物種類和給藥方法、充分的數(shù)據(jù)錄入、分析和評價，以及倫理和法律等方面的考慮，以確保其結(jié)果的科學(xué)可靠性和實際應(yīng)用性。

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