在出生后的發(fā)育過程中，環(huán)境經(jīng)驗(yàn)使可塑性窗口產(chǎn)生強(qiáng)烈的活動(dòng)依賴性變化。神經(jīng)連接的重新排列和細(xì)化發(fā)生在這些時(shí)期，對(duì)成年人大腦回路和生理過程的形成產(chǎn)生了重大影響。

雖然哺乳動(dòng)物的大腦在個(gè)體的一生中似乎都處于可塑性狀態(tài)，但這種狀態(tài)在不同的大腦區(qū)域中各不相同，從總是表現(xiàn)出可塑性的區(qū)域到可塑性僅限于特定時(shí)期或窗口的其他區(qū)域。盡管GABA能抑制通常與可塑性窗口的關(guān)閉有關(guān)，但星形膠質(zhì)細(xì)胞和腺苷能抑制最近也成為這些可塑性時(shí)期持續(xù)時(shí)間的關(guān)鍵決定因素?，F(xiàn)階段的一個(gè)基本問題是，可塑性窗口期間的突觸和生理?xiàng)l件是否可以在其關(guān)閉后恢復(fù)，或者其持續(xù)時(shí)間是否可以調(diào)節(jié)。

近日，西班牙塞維利亞德奧拉維戴大學(xué)生理學(xué)系Antonio Rodríguez-Moreno等在Trends in Neurosciences上發(fā)表重要綜述，總結(jié)了GABA能抑制參與的新作用以及星形膠質(zhì)細(xì)胞和腺苷能抑制在確定不同大腦區(qū)域可塑性窗口持續(xù)時(shí)間中的新作用。

1、GABA能抑制在控制可塑性窗口中的作用

GABA能抑制在發(fā)育過程中逐漸增強(qiáng)，有證據(jù)表明，它是大腦發(fā)育和可塑性窗口關(guān)閉的決定因素。GABA能系統(tǒng)的變化可能會(huì)影響發(fā)育過程中的興奮/抑制（E/I）平衡，這幾乎是突觸可塑性發(fā)生的基礎(chǔ)。

E/I比率的這些變化影響信息處理，改變抑制性GABA能活性可能會(huì)選擇性地破壞不同年齡的大腦可塑性。在可塑性的關(guān)鍵時(shí)期增加GABA能抑制的操作或干預(yù)可能會(huì)過早地關(guān)閉它們，而破壞GABA能抑制作用的操作或干預(yù)可能會(huì)增加可塑性窗口時(shí)期的持續(xù)時(shí)間[Fig.1]。

Figure 1 GABA能信號(hào)和感覺體驗(yàn)的操縱改變了初級(jí)視覺皮層可塑性的關(guān)鍵時(shí)期

2、STDP、NMDARs和可塑性的關(guān)鍵期

STDP是研究突觸可塑性和關(guān)鍵期的理想模型，這是一個(gè)涉及突觸前和突觸后NMDARs的過程。STDP是一種長(zhǎng)期突觸可塑性形式，在從昆蟲到人類的各種物種中都有發(fā)現(xiàn)，它是一種強(qiáng)有力的突觸機(jī)制，可以在成年人的發(fā)育過程中以及學(xué)習(xí)和記憶中驅(qū)動(dòng)環(huán)路重塑。突觸前NMDARs在調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)傳遞和突觸可塑性方面發(fā)揮作用，并參與突觸成熟的控制。

幾項(xiàng)研究表明，突觸前NMDARs參與控可塑性關(guān)鍵時(shí)期的持續(xù)時(shí)間。同時(shí)，NMDAR亞單位組成的差異也應(yīng)該從臨床和藥理學(xué)的角度來考慮，因?yàn)樽钄嗑哂刑囟▉唵挝怀煞值腘MDARs可能在不同的皮層區(qū)域和/或不同的皮層內(nèi)突觸中產(chǎn)生不同的后果。

3、星形膠質(zhì)細(xì)胞和腺苷在控制可塑性關(guān)鍵期中的新作用

星形膠質(zhì)細(xì)胞已成為突觸生理學(xué)的主動(dòng)調(diào)節(jié)因子，應(yīng)對(duì)不同神經(jīng)遞質(zhì)，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷細(xì)胞內(nèi)Ca2+的波動(dòng)，從而使它們能夠感知和整合突觸活動(dòng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性、突觸可塑性和突觸傳遞（谷氨酸能和GABA能）的膠質(zhì)遞質(zhì)，包括D-絲氨酸、谷氨酸或ATP/腺苷。星形膠質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)不同的膜受體，包括谷氨酸、GABA和內(nèi)源性大麻素受體，當(dāng)它們的激動(dòng)劑參與時(shí)，這些受體可以直接激活這些細(xì)胞。這種激活反過來可以介導(dǎo)遞質(zhì)釋放的逆向調(diào)節(jié)，控制神經(jīng)元興奮性，并調(diào)節(jié)或介導(dǎo)不同大腦區(qū)域的突觸可塑性。

在過去的幾年里，腺苷激活A(yù)1R的作用已成為控制可塑性關(guān)鍵時(shí)期的關(guān)鍵機(jī)制。海馬（CA3-CA1突觸）、S1和V1（L4-L2/3突觸）中存在突觸前形式的t-LTD，這表明這些形式的可塑性存在于出生后發(fā)育的第一周，之后消失[Fig.2]。

Figure 2 星形膠質(zhì)細(xì)胞、突觸前NMDARs和腺苷參與時(shí)間依賴性長(zhǎng)時(shí)程抑制（t-LTD）及其在S1 L4-L2/3和海馬CA3-CA1突觸的發(fā)育丟失

成熟驅(qū)動(dòng)的t-LTD損失的機(jī)制涉及突觸前1-型腺苷受體（A1Rs）的腺苷激活增強(qiáng)。有趣的是，激活A(yù)1R的腺苷似乎是由星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的，因?yàn)檫@種A1R激活的影響總是在星形膠質(zhì)細(xì)胞刺激或信號(hào)傳導(dǎo)后觀察到。

因此，隨著動(dòng)物成熟，星形膠質(zhì)細(xì)胞增加了ATP/腺苷的釋放和A1R的激活，從而產(chǎn)生了一種阻止t-LTD并有利于t-LTP誘導(dǎo)的條件。通過這種方式，腺苷可以通過簡(jiǎn)單地控制谷氨酸釋放的概率來對(duì)可塑性產(chǎn)生強(qiáng)烈影響。

除了海馬體和S1外，還提出了腺苷在控制丘腦皮質(zhì)聽覺突觸關(guān)鍵期中的作用[Fig.3]。丘腦A1Rs的激活損害了腹內(nèi)側(cè)膝狀體（MGBv）和成人聽覺皮層（Acx）L4神經(jīng)元之間突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD），從而關(guān)閉關(guān)鍵時(shí)期。這種關(guān)閉不是決定性的，LTP和LTD可以恢復(fù)。

基底核（NB）中的神經(jīng)元釋放乙酰膽堿（ACh），乙酰膽堿激活毒蕈堿M1受體（mAChRs），進(jìn)而由于核苷酸酶（Nt5e）的抑制而降低腺苷水平，最終觸發(fā)突觸前丘腦A1Rs的細(xì)胞內(nèi)抑制。腺苷信號(hào)的這種下調(diào)調(diào)節(jié)了谷氨酸釋放的可能性以及在成人中表達(dá)LTP和LTD的可能性。

Figure 3 腺苷在聽覺皮層丘腦皮質(zhì)長(zhǎng)期突觸可塑性門控中的作用

總結(jié)與展望

總之，調(diào)節(jié)或操縱GABA和腺苷水平可以關(guān)閉或重新打開大腦不同區(qū)域和特定突觸的可塑性關(guān)鍵窗口。有趣的是，由GABA或A1Rs激活介導(dǎo)的突觸抑制是一種在大腦中廣泛用于控制關(guān)鍵時(shí)期持續(xù)時(shí)間的機(jī)制。需要更多的研究來確定這些機(jī)制在大腦中是否比目前所認(rèn)識(shí)的更廣泛，并檢查它們的互補(bǔ)性水平。

幾乎在任何正在研究的大腦區(qū)域和突觸中都觀察到了可塑性的關(guān)鍵時(shí)期，它們通?？梢员徊倏v，因此這些關(guān)鍵時(shí)期本身就是可塑的。各種研究表明，雖然關(guān)鍵時(shí)期在不同的大腦區(qū)域有著共同的機(jī)制，但其具體性質(zhì)取決于可塑性的范式和所涉及的大腦結(jié)構(gòu)。

GABA能抑制的增強(qiáng)與GABA能成熟作為關(guān)鍵時(shí)期關(guān)閉的關(guān)鍵決定因素。此外，NMDARs可能在某些形式的t-LTD的損失中發(fā)揮作用，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過不同機(jī)制在控制可塑性的關(guān)鍵時(shí)期中也發(fā)揮新的作用。

參考文獻(xiàn)

Andrade-Talavera, Yuniesky et al. “Neuronal and astrocyte determinants of critical periods of plasticity.” Trends in neurosciences, S0166-2236(23)00105-4. 16 May. 2023, doi:10.1016/j.tins.2023.04.005

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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