人類認(rèn)識許多疑難雜癥是分階段進(jìn)行的，由表及里、由淺入深，需要聯(lián)動許多工具才能粗略地查清其發(fā)病機(jī)理。

然而，隨著觀察手段和檢測工具越來越精細(xì)化，我們對致病機(jī)制已經(jīng)不再滿足于常規(guī)檢查，在未來，我們甚至能通過點(diǎn)對點(diǎn)式的類器官培育來模擬病患的特殊病灶，予以個(gè)性化定制手術(shù)方案或給藥方式，力求精準(zhǔn)打擊。

這里所說的類器官（Organoid），屬于三維（3D）細(xì)胞培養(yǎng)物，在特定的培養(yǎng)誘導(dǎo)條件下，能夠發(fā)育出代表器官的關(guān)鍵特性。

在此前十余年中，干細(xì)胞研究的關(guān)鍵成果之一，就是發(fā)現(xiàn)了類器官的培育方法——我們從病患處取得干細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室中培育出具體而微的小型器官，依托于這個(gè)“原型機(jī)”，我們能夠測試藥物，甚至將其作為移植物取代已經(jīng)病變的器官組織[1]。

罕見疾病在人群中發(fā)病率極低，倘若直接在病患身上開展醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)，不僅要爭取病患及家屬的授權(quán)，背負(fù)沉重的醫(yī)療倫理責(zé)任，而且在藥物影響和發(fā)病機(jī)制不甚明了的情況下，任何給藥方式都可能導(dǎo)致不可逆的病情變化。

這讓罕見疾病的研究難上加難……

作為一種工具，類器官培養(yǎng)可實(shí)現(xiàn)對現(xiàn)有2D培養(yǎng)方法和動物模型系統(tǒng)的互補(bǔ)，類器官技術(shù)在發(fā)育生物學(xué)、疾病病理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、再生機(jī)制、精準(zhǔn)醫(yī)療以及藥物毒性和藥效試驗(yàn)等領(lǐng)域也呈現(xiàn)出巨大潛力。

在干細(xì)胞與類器官的助力下，我們很可能掌握了解鎖罕見疾病成因的“金鑰匙”。

目前已經(jīng)有若干科研團(tuán)隊(duì)在類器官的醫(yī)學(xué)研究中取得進(jìn)展，近日于《CellReports》（影響因子：9.995）的一篇研究表示：

來自渥太華醫(yī)院研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家從人類干細(xì)胞培養(yǎng)出3D腎臟“類器官“，并通過體外和原位異種移植研究了結(jié)節(jié)性硬化癥（Tuberoussclerosis complex，TSC）這一罕見病，為深入了解該病發(fā)病機(jī)制提供了支持。

結(jié)節(jié)性硬化癥是一種較為罕見的遺傳性疾病，發(fā)病率僅為1/6000。

其外在表現(xiàn)為面部血管纖維瘤/皮脂腺瘤、癲癇及智力發(fā)育遲鈍，并且可以侵犯多個(gè)臟器及組織，進(jìn)而引發(fā)腎功能衰竭、心力衰竭、癲癇持續(xù)狀態(tài)、呼吸衰竭等疾病[2]。

結(jié)節(jié)性硬化癥的病患群體中，高達(dá)90%的患者患有藥物難治性癲癇，在出生后的數(shù)月內(nèi)就會發(fā)作痙攣，而且精神發(fā)育遲滯，難以如正常人一樣學(xué)習(xí)行走和文化知識。

TSC很難被研究透徹的痛點(diǎn)在于：雖然我們已經(jīng)確認(rèn)其由TSC1或TSC2基因的突變所致，但這種突變并非遺傳自其父母，而是在生命發(fā)育的早期自發(fā)產(chǎn)生。

這種突變難以預(yù)判，常規(guī)的動物實(shí)驗(yàn)也不能很好地模擬這種突變和發(fā)病過程。

那么，我們是否還有盡量靠近真相的途徑呢？

TSC患者的死亡主因常與腎臟疾病相關(guān)，約60%的患者都存在有腎臟腫瘤。此前醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)很少獲得合適和足夠的樣本來研究TSC對腎臟的作用機(jī)理，但類器官的存在卻掃平了這一障礙。

研究者采取遺傳工程技術(shù)對人類干細(xì)胞進(jìn)行適當(dāng)改造，使其攜帶有TSC1和TSC2基因突變，這樣培養(yǎng)出來的3-D腎臟組織即成為微型簡版TSC腎臟。

在TSC腎臟中提取的單一細(xì)胞輸注到小鼠腎臟中，就能夠促使其病變和生長有人類的TSC腫瘤。

只要解決了病癥研究模型的問題，科研人員也許就能有針對性地研發(fā)出新型的療法。

干細(xì)胞為結(jié)節(jié)性硬化癥提供了一種研究出路，然而，干細(xì)胞還可提供研究助力的罕見病癥卻遠(yuǎn)不止這一種。

國際公認(rèn)的罕見病近7000種，其中有八成以上由遺傳因素導(dǎo)致，并且半數(shù)以上在患者出生或兒童時(shí)期便會發(fā)作。

更令人揪心的是，罕見病的發(fā)病數(shù)量少，因此藥企針對研發(fā)藥物的費(fèi)用就很難攤低——治療罕見病的藥物也被坊間稱為“孤兒藥”，其價(jià)格極為高昂，根本不是普通家庭所能負(fù)擔(dān)的。

幸運(yùn)的是，隨著干細(xì)胞和基因技術(shù)的發(fā)展，我們已經(jīng)有了一些解題思路。

首先，干細(xì)胞配合類器官技術(shù)能夠?yàn)獒t(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)提供足量的研究樣本，并且還能根據(jù)不同需求進(jìn)行微調(diào)；其次，基于干細(xì)胞的藥物或干細(xì)胞移植也能使一部分罕見病得到顯著緩解甚至根治。

例如，通過植入造血干細(xì)胞為患者重建正常免疫功能，有望治愈重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）、戈謝病、漸凍癥、帕金森等癥狀，通過人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的臨床研究也已經(jīng)在國內(nèi)啟動。

在干細(xì)胞技術(shù)的協(xié)助下，我們也許能期待終有一天，罕見病的治療不再困難而昂貴，每一個(gè)家庭都能得到妥善的治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://baike.baidu.com/tashuo/browse/content?id=632fc520d0e2e1e216bfbb69&bk_fr=planet&fromModule=issue-list_issue-list

[2]王林娜.結(jié)節(jié)性硬化癥TSC1、TSC2基因突變分析及其與臨床表現(xiàn)的關(guān)系[D].鄭州大學(xué),2013.

[3]周子墨,柳達(dá),陳森相,覃森.3D細(xì)胞培養(yǎng)和類器官在骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化中的研究進(jìn)展[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2022,28(09):1400-1404.

[4]郭貝貝,胡慧麗.類器官在發(fā)育與再生中的研究進(jìn)展[J].中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào),2021,43(06):1111-1119.

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