個(gè)體的衰老從細(xì)胞開始[1]，當(dāng)認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，衰老生物學(xué)便開展了一場(chǎng)對(duì)衰老細(xì)胞的大型截殺：槲皮素+達(dá)沙替尼、ABT-263、葡萄籽PCC1…大批senolytics（清除衰老細(xì)胞策略）[2]圍追堵截下，抗衰效果初顯成效（最顯著的能延長(zhǎng)小鼠壽命64.2%）[3]。

但是衰老細(xì)胞真的一無是處嗎？小可憐衰老細(xì)胞遇到了猖獗一時(shí)的癌細(xì)胞，兩者卻碰撞出了不一樣的火花，而這火花近幾日被西班牙知名抗癌抗衰雙料大佬Manuel Serrano及其團(tuán)隊(duì)捕獲到了：衰老細(xì)胞擁有很強(qiáng)的抗腫瘤潛力[4]。

DNA的損傷會(huì)讓細(xì)胞走向兩個(gè)不同的方向：衰老細(xì)胞和癌細(xì)胞，但是兩者卻完全不同。

衰老細(xì)胞會(huì)停止分裂增殖的細(xì)胞周期，分泌SASP（衰老相關(guān)表型），召喚免疫細(xì)胞前來[5-6]把自己清理掉，及時(shí)止損[1]。當(dāng)分泌的SASP或者召喚的免疫細(xì)胞太多，這些多余的炎性因子和免疫細(xì)胞積累起來，機(jī)體就會(huì)處于慢性炎癥的狀態(tài)，造成炎癥衰老[7]。

現(xiàn)如今熱門的衰老細(xì)胞清除抗衰方法（senolytics），就是從根源出發(fā)，清除衰老細(xì)胞的同時(shí)解決下游炎性衰老。

圖注：衰老細(xì)胞的成因和影響

同比之下，癌細(xì)胞就危險(xiǎn)很多：癌細(xì)胞選擇關(guān)閉細(xì)胞自身檢查機(jī)制，一路分裂增殖下去[8]。與衰老細(xì)胞不同，為了不被殺掉，癌細(xì)胞甚至“研究”出了種種方法來逃避免疫細(xì)胞的檢查，如加工隱藏自己的抗原信息、通過表達(dá)一些分子偽裝成正常細(xì)胞等[9-10]。

對(duì)于癌細(xì)胞，一種名為免疫原性死亡（ICD）的生理途徑尤為重要：癌細(xì)胞被非特異性免疫細(xì)胞（NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）意外殺死的同時(shí)，引起了特異性免疫細(xì)胞（CD8+ T細(xì)胞等）的注意，繼而通知更多的免疫細(xì)胞前來圍剿癌癥組織[11]。

圖注：癌細(xì)胞通過免疫原性死亡激活適應(yīng)性免疫

巡邏的樹突狀細(xì)胞（傳遞抗原信息的細(xì)胞）先發(fā)現(xiàn)死亡的癌細(xì)胞，經(jīng)過加工篩選從癌細(xì)胞尸體上獲取直接抗原信息，再告訴CD8+ T細(xì)胞并激活它們，讓它們能夠根據(jù)有效信息針對(duì)性地前來殺傷癌細(xì)胞，發(fā)揮清除癌細(xì)胞主力軍的作用。

衰老細(xì)胞召喚免疫細(xì)胞，而癌細(xì)胞躲避免疫細(xì)胞。于是研究者們就想到，能否利用衰老細(xì)胞的特征把免疫細(xì)胞召集到癌細(xì)胞周圍，順勢(shì)發(fā)揮抗癌作用？這個(gè)想法一經(jīng)產(chǎn)生就引起了研究者們的強(qiáng)烈興趣，他們從可行性和高效性兩個(gè)角度出發(fā)，探索衰老細(xì)胞是否真的能抗癌。

No.1

衰老細(xì)胞抗癌具有可行性

首先為了驗(yàn)證普通衰老細(xì)胞誘發(fā)強(qiáng)效免疫應(yīng)答的可能性，研究者們將衰老的鼠胚胎成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞放在一起培養(yǎng)，來判斷它們誘導(dǎo)激活免疫的潛力，而實(shí)驗(yàn)結(jié)果完美地證實(shí)了研究者們的猜想。

衰老細(xì)胞能迅速召喚免疫細(xì)胞

促衰劑作用下，成纖維細(xì)胞炎性因子（SASP）的分泌飆升，引發(fā)免疫細(xì)胞識(shí)別所必需的MHC-1類分子[12]表達(dá)也顯著增高。召喚鈴撥出去了，接見準(zhǔn)備也籌措好了，就等著免疫細(xì)胞上門。

圖注：衰老細(xì)胞上MHC-I類分子表達(dá)水平

免疫細(xì)胞被有效聚集到衰老細(xì)胞周圍，那剩下的步驟就是活化和殺傷，在誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化方面，衰老細(xì)胞也沒讓研究者們失望。

衰老細(xì)胞具有免疫原性

當(dāng)免疫細(xì)胞趕到衰老細(xì)胞周圍，相比未衰老細(xì)胞，衰老細(xì)胞能更快地激活這些免疫細(xì)胞，并形成免疫記憶，下次再遇到衰老細(xì)胞的時(shí)候也能更快響應(yīng)。

這種快速激活免疫細(xì)胞的能力也從蛋白質(zhì)組的角度得到了驗(yàn)證，衰老細(xì)胞表面有不下10種自己就能誘發(fā)免疫細(xì)胞特異性激活的蛋白片段。

圖注：從蛋白組中篩選出的top10免疫原性蛋白，及其基因等信息

No.2

本是同根生，相煎何太急——衰老癌細(xì)胞的最強(qiáng)內(nèi)鬼計(jì)劃

接下來，為了驗(yàn)證衰老癌細(xì)胞在抗癌作用上的高效性，研究者們采用了生物體對(duì)抗癌細(xì)胞的最強(qiáng)手段——免疫原性死亡（ICD）作為對(duì)照。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，衰老癌細(xì)胞作用能吊打免疫原性死亡。

第一回合：細(xì)胞因子

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，衰老癌細(xì)胞和免疫原性死亡的細(xì)胞一樣，能釋放出同等水平的炎性因子。在這個(gè)基礎(chǔ)上，二者召集免疫細(xì)胞的能力是相似的。

第二回合：免疫細(xì)胞的激活

從這一步開始，衰老癌細(xì)胞逐漸占領(lǐng)上風(fēng)：相比免疫原性死亡的癌細(xì)胞，衰老癌細(xì)胞能更多更快地激活樹突狀細(xì)胞（傳遞抗原信息給殺傷性免疫細(xì)胞的細(xì)胞），在此基礎(chǔ)上，衰老癌細(xì)胞繼續(xù)優(yōu)先激活CD8+ T細(xì)胞（主要負(fù)責(zé)殺傷的免疫細(xì)胞）。

圖注：衰老癌細(xì)胞對(duì)樹突狀細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的活化更高效

第三回合：持久免疫力

除了在免疫細(xì)胞的激活方面，衰老癌細(xì)胞還有一個(gè)壓倒性優(yōu)勢(shì)：持久性。打進(jìn)小鼠體內(nèi)的免疫原性死亡癌細(xì)胞在第二天就失去了活性，而衰老癌細(xì)胞卻能一直堅(jiān)持到11天，既不失活，也不擴(kuò)增，就默默蹲在原地長(zhǎng)久發(fā)揮“內(nèi)鬼”作用。

圖注：衰老癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)持久性高，但增值性弱

三個(gè)回合下來，衰老癌細(xì)胞所引發(fā)的抗癌效果遠(yuǎn)超免疫原性死亡途徑，更是直接碾壓幾乎毫無作為的普通癌細(xì)胞，在這場(chǎng)“抗癌阻擊戰(zhàn)”中大獲全勝。

總覽整個(gè)抗癌過程，研究者們總結(jié)了衰老癌細(xì)胞在抗癌過程中的幾大優(yōu)勢(shì)：①激活免疫抗癌效應(yīng)更高效，遠(yuǎn)超免疫原性死亡和普通癌細(xì)胞；②取之于癌，用之于癌，比其他抗癌方法更安全；③對(duì)腫瘤周圍免疫細(xì)胞的激活也嚴(yán)格遵循抗原識(shí)別流程，沒有脫靶毒性。

衰老細(xì)胞是生物體隨年齡增加的自然產(chǎn)物，而非入侵的外來異物。在人類生存的漫長(zhǎng)歲月里同人類長(zhǎng)期共存，最終陪伴人類一同壽終正寢。

衰老生物學(xué)相關(guān)研究的催化下，抗衰極客們恨不得將體內(nèi)的衰老細(xì)胞全部清除干凈而后快。這種方法的確能緩解衰老細(xì)胞帶來的慢性炎癥等問題，有潛在的延壽可能性，但衰老細(xì)胞真的一無是處嗎？

從這篇文章的研究出發(fā)，學(xué)界已經(jīng)開始研究將誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老應(yīng)用在抗癌治療中的可能性，除了能增強(qiáng)免疫抗癌的效果，還能通過炎性因子改善腫瘤微環(huán)境[13]。

圖注：目前衰老細(xì)胞在抗癌領(lǐng)域的應(yīng)用[13]

當(dāng)然，除了在癌癥中的應(yīng)用，衰老細(xì)胞的用途也比我們想象的要廣泛。

作為自我保護(hù)和修復(fù)機(jī)制

損傷形成的衰老細(xì)胞會(huì)自己跳出分裂周期，并能被及時(shí)清除，避免損傷造成的錯(cuò)誤被傳遞下去。這種短期的細(xì)胞衰老化反應(yīng)對(duì)于胚胎發(fā)育，創(chuàng)傷修復(fù)，組織再生和阻止癌細(xì)胞產(chǎn)生都有益處[14]。

促進(jìn)組織再生，傷口修復(fù)

衰老細(xì)胞的炎性信號(hào)能觸發(fā)下游生長(zhǎng)因子的表達(dá)，刺激干細(xì)胞的分裂增殖，填補(bǔ)細(xì)胞的損失，直接促進(jìn)組織的再生和修復(fù)[15]。

圖注：衰老細(xì)胞或者細(xì)胞衰老在如圖所示的過程中都發(fā)揮著重要的作用

大失血后的器官保護(hù)功能

當(dāng)機(jī)體遭受重創(chuàng)失血過多時(shí)，肝臟等器官中的細(xì)胞會(huì)進(jìn)入衰老狀態(tài)，停止增殖，減少代謝，并分泌細(xì)胞因子促進(jìn)血細(xì)胞的增殖，努力維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，直到血液、氧氣和營(yíng)養(yǎng)不足消失為止[15]。

用辯證的眼光去看衰老細(xì)胞，才能讓這種自然生成的細(xì)胞盡可能發(fā)揮對(duì)的作用。做到和衰老細(xì)胞的和諧共存，或許能由此看透生存和衰老的真相呢？

本研究題為《Cellular senescence is immunogenic and promotes anti-tumor immunity》，發(fā)表于高分1區(qū)雜志《Cancer Discovery》。通訊作者為巴塞羅那IRB生物醫(yī)學(xué)研究所的Manuel Serrano教授，第一作者為Ines Marin。這項(xiàng)工作得到了魁北克健康研究基金（FRQS）、科爾基金會(huì)、CHU Sainte-Justine和Charles Bruneau基金會(huì)、加拿大創(chuàng)新基金會(huì)、國(guó)家科學(xué)與工程研究委員會(huì)（NSERC）（#RGPIN-2020-05232）和加拿大健康研究所（CIHR）（#174924）的資助。

—— TIMEPIE ——

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