第十九章：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

第一節(jié)：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述

細(xì)胞通訊：一些細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，而另一些細(xì)胞則接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓?，這一過程稱為細(xì)胞通訊

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

一：細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式

（一）可溶型信號(hào)分子作為游離分子在細(xì)胞間傳遞

（二）膜結(jié)合型信號(hào)分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號(hào)

配體：當(dāng)細(xì)胞通過膜表面分子發(fā)出信號(hào)時(shí)，相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號(hào)分子，亦稱為配體

二：細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào)

（一）受體有細(xì)胞內(nèi)受體和膜受體兩種類型

（二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號(hào)

1.細(xì)胞內(nèi)受體能夠直接傳遞信號(hào)或通過特定的通路傳遞信號(hào)

2.膜受體識(shí)別細(xì)胞外信號(hào)分子并轉(zhuǎn)換信號(hào)

（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點(diǎn)

你? 抱? 親? 摸? ?搞? ?

1.高度專一性：受體選擇性的與特定配體結(jié)合，這種選擇性是由分子的空間構(gòu)象所決定的。受體與配體的特異性識(shí)別和結(jié)合保證了調(diào)控的精確性

2.高度親和力：體內(nèi)化學(xué)信號(hào)的濃度非常低，受體與信號(hào)分子的高親和力保證了很低濃度的信號(hào)分子也可充分起到調(diào)控作用

3.可飽和性：細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞表面受體的數(shù)目都是有限的，增加配體濃度，可使受體與配體的結(jié)合達(dá)到飽和。當(dāng)受體全部被配體占據(jù)時(shí)，再提高配體濃度不會(huì)增加效應(yīng)

4.可逆性：受體與配體以非共價(jià)鍵結(jié)合，當(dāng)生物學(xué)效應(yīng)發(fā)生后，配體即與受體分離。受體可恢復(fù)帶原來的狀態(tài)再次接收配體信息

5.特定的作用模式：受體的分布和含量具有組織和細(xì)胞特異性，并呈現(xiàn)特定的作用模式，受體與配體結(jié)合后可引起某種特定的生理效應(yīng)。

三：細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號(hào)通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路=信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：細(xì)胞內(nèi)存在多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這些分子依次相互識(shí)別、相互作用，有序地轉(zhuǎn)換和傳遞信號(hào)。由一組分子形成的有序分子變化被稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

第二節(jié)：細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

一：第二信使結(jié)合并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子：細(xì)胞外信號(hào)經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過細(xì)胞內(nèi)的一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進(jìn)行傳遞，這些能夠傳遞信號(hào)的分子稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子分為：小分子第二信使、酶、調(diào)節(jié)蛋白

第二信使：camp，cgmp，dag，ip3，pip3，鈣離子等可以作為外源信息在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，稱為細(xì)胞內(nèi)小分子信使，或稱為第二信使

（一）小分子信使傳遞信號(hào)具有相似的特點(diǎn)

1.上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子使第二信使的濃度升高或分布變化

2.小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档?/p>

3.小分子信使激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

（二）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使

1.camp和cgmp的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶

2.磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解

3.環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性

4.蛋白激酶不是camp和cgmp的唯一靶分子

（三）脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使

1.磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使

Pip2——dag和ip3

2.脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子

（四）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)酶類

1.鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征

2.鈣離子的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白

3.鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子

（五）no（一氧化氮）等小分子也具有信使功能

二：許多酶可通過其催化的反應(yīng)而傳遞信號(hào)

（一）蛋白激酶和蛋白磷酸酶可調(diào)控信號(hào)傳遞

1.蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶

2.蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)

（二）許多信號(hào)通路涉及絲氨酸/蘇氨酸激酶的作用

1.mapk調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能

2.Mapk級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心環(huán)節(jié)

（三）蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào)

1.部分膜受體具有ptk功能

2.細(xì)胞內(nèi)多種非受體型的ptk

三：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可通過蛋白質(zhì)的相互作用傳遞信號(hào)

（一）g蛋白的gtp/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)的傳遞

鳥苷酸結(jié)合蛋白=g蛋白=gtp結(jié)合蛋白：結(jié)合gtp處于活化形式，能夠與下游分子結(jié)合，并通過別構(gòu)效應(yīng)而激活下游分子。G蛋白自身具有g(shù)tp酶活性，可以將結(jié)合的gtp水解為gdp，回到非活化狀態(tài)，停止激活下游分子。

1.三聚體g蛋白介導(dǎo)g蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號(hào)

2.低分子量g蛋白使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)

1.蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)通路中蛋白質(zhì)的相互作用

2.銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

3.支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

第三節(jié)：細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

一：細(xì)胞受體通過分子遷移傳送信號(hào)

二：離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)

三：g蛋白偶聯(lián)受體通過g蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

（一）g蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相同的基本模式

（二）不同g蛋白偶聯(lián)受體可通過不同通路傳遞信號(hào)

1.camp-pka通路：該通路以靶細(xì)胞內(nèi)camp濃度改變和pka激活為主要特征。

（1）調(diào)節(jié)代謝：pka可通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶的活性，對(duì)不同的代謝途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

（2）調(diào)節(jié)基因表達(dá)：pka可修飾激活轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，調(diào)劑基因表達(dá)

（3）調(diào)節(jié)細(xì)胞極性：pka通過磷酸化作用激活離子通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位

2.Ip3/dag-pkc通路：ip3促進(jìn)細(xì)胞鈣庫內(nèi)的鈣離子迅速釋放，使細(xì)胞質(zhì)鈣離子濃度升高。鈣離子與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的pkc結(jié)合并聚集至質(zhì)膜。Pkc參與多種生理功能的調(diào)節(jié)

3.鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路

四：酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號(hào)

（一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式

（二）幾種常見的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.mapk通路

2.Jak-stat通路

3.Smad通路

4.Pi-3k通路

5.Nf-kb通路

第四節(jié)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律和復(fù)雜性

一：各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制具有共同的基本規(guī)律

（一）信號(hào)的傳遞和終止涉及許多雙向反應(yīng)

（二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中被逐級(jí)放大

（三）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路既有通用性又有專一性

二：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜且具有多樣性

（一）一種細(xì)胞外信號(hào)分子可通過不同信號(hào)通路影響不同的細(xì)胞

（二）受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有多樣性組合

（三）一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子不一定只參與一條通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

（四）一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的功能分子可影響和調(diào)節(jié)其他通路

（五）不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可參與調(diào)控相同的生物學(xué)效應(yīng)

（六）細(xì)胞內(nèi)的特殊事件也可以啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

第五節(jié)：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

一：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常及其與疾病的關(guān)系具有多樣性

二：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？砂l(fā)生在兩個(gè)層次

1.受體異常激活

2.受體異常失能

（三）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的異常激活和失活

1.細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常激活

2.細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常失活

三：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可導(dǎo)致疾病的發(fā)生

（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致細(xì)胞獲得異常功能或表型

1.細(xì)胞獲得異常的增殖能力

2.細(xì)胞的分泌功能異常

3.細(xì)胞膜通透性改變

（二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致細(xì)胞正常功能缺失

1.失去正常的分泌功能

2.失去正常的反應(yīng)性

3.失去正常的生理調(diào)節(jié)功能

四：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是重要的藥物作用靶位