Trop2 ADC丨AZ、羅氏、吉列德三陰乳腺癌競爭加劇
——Trop2 ADC Trodelvy——
2023年2月24日，DS-8201在中國獲批，針對的適應(yīng)癥為：單藥適用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。作為第三代的ADC藥物，重新定義了Her2低表達(dá)人群。對于Her2陽性乳腺癌人群，是一種福音。但對于更難以治療的三陰乳腺癌（TNBC）人群，Trop2 ADC 藥物同樣有所突破，也趁DS-8201國內(nèi)上市的勢頭，重新梳理下既往關(guān)注的兩個潛力靶點之一的Trop2，另一個靶點也今年迎來了突破：Claudin18.2。（CLDN18.2單抗胃癌率先撞線，ADC/雙抗緊隨，胰腺癌在望）
2023年2月2日，吉利德公布2022年業(yè)績，全年總收入269.82億美元，與去年收入基本持平（270.08億美元）。研發(fā)投入59.12億美元，同比增長9.4%。腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)方面，得益于Trop2 ADC Trodelvy（戈沙妥珠單抗）和兩款細(xì)胞療法的良好增勢，吉利德在這一領(lǐng)域首次突破20億美元大關(guān)，實現(xiàn)22億美元收入，同比增長71%。2020年，Trodelvy銷售收入6.8億美元，同比增長78.9%，主要是由于已獲得美國、歐盟、澳大利亞等多地監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，三陰乳腺癌和尿路上皮癌患者用藥比例持續(xù)增加；值得一提的是，2022年6月，中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)了Trodelvy用于治療三陰乳腺癌的上市申請，這也將進(jìn)一步推動Trodelvy的銷售增長。
——Trop2 ADC 布局企業(yè)——
Trodelvy的上市，帶來的突出意義是幫助ADC實現(xiàn)了Her2靶點的限制。除了吉利德，重多行業(yè)巨頭也紛紛布局該靶點。走在前列的是阿斯利康和吉列德。阿斯利康將分期向第一三共支付包含上市銷售相關(guān)里程碑款項，共計60億美金；吉利德以210億美元收購Immunomedics，獲得其核心藥物Trop2-ADC產(chǎn)品Trodelvy，已獲批上市。國內(nèi)科倫、百奧泰、君實也都有涉及，都處于I期臨床。
摘自（NextPharm）
——Trop2——
TROP2促進(jìn)腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移（圖片來源：Cusabio）
Trop2是重要的腫瘤發(fā)展因子，其高表達(dá)于多種腫瘤，如乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等過程，其高表達(dá)與腫瘤患者生存期縮短及不良預(yù)后密切相關(guān)，因此以Trop2為靶點的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。
由于三陰乳腺癌患者的Trop-2表達(dá)率高達(dá)90%，在正常組織中表達(dá)有限，因此，我們也看到，目前臨床選擇的適應(yīng)癥，主要集中在三陰乳腺癌。
——TNBC 中國市場規(guī)?！?/strong>
三陰性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中的占比為 15%，全球TNBC發(fā)病人數(shù)由 2015 年的29.4萬人增加至2019年的32.0萬人，年復(fù)合增長率為 2.1%。?
中國TNBC發(fā)病人數(shù)在 2015 年到 2019 年以 1.8%的年復(fù)合增長率由 4.6 萬人增加至 4.9 萬人。預(yù)計到 2024 年新發(fā)人數(shù)將達(dá)到 5.3 萬，其復(fù)合年增長率為1.5％。新發(fā)人數(shù)將以 1.0%的復(fù)合年增長率持續(xù)增長，并于 2030?年達(dá)到 5.6 萬。?
整體而言，發(fā)病率并不高。以此小適應(yīng)癥為主要的臨床試驗選擇，也是期望通過突破性研究獲得快速審批。
中國三陰性乳腺癌新發(fā)病人數(shù)，2015-2030E
讓我們接下來看下中國TNBC市場規(guī)模，在 2015 年的市場規(guī)模為 32 億元人民幣，并在 2019 年增長至 46 億元人民幣。目前中國有 PARP 抑制劑（在卵巢癌的治療方面，PARP 抑制劑令人期待）、 PD-1/L1 等靶向治療和免疫治療產(chǎn)品正處于臨床階段，預(yù)計隨著新型療法的不斷獲批，未來三陰性乳腺癌藥物市場在2024 年達(dá) 63 億元人民幣， 2030 年達(dá) 103 億元人民幣，期間年復(fù)合增長率為 8.7%。
面對DS-8201的強(qiáng)勢來襲，羅氏的第二代ADC藥物 T-DM1多次降價應(yīng)對，阿斯利康與羅氏在HER2+乳腺癌的競爭已經(jīng)延續(xù)到了更為兇險的三陰乳腺癌。此次對決的不是DS-8201與T-DM1，而是羅氏的阿替利珠單抗與阿斯利康TROP2 ADC（Dato-DXd；DS-1062） 。
2021年08月29日，羅氏已決定自愿從美國撤回一項加速批準(zhǔn)：抗PD-L1療法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠單抗）聯(lián)合化療（Abraxane，白蛋白結(jié)合型紫杉醇[nab-紫杉醇]），用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測方法證實腫瘤表達(dá)PD-L1、不可切除性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。
2021年12月7日，阿斯利康和第一三共更新Datopotamab Deruxtecan（一種TROP2 DXD ADC）在TROPION-PanTumor01 臨床試驗中的1期數(shù)據(jù)。
初期數(shù)據(jù)還是令人振奮的，根據(jù)盲法獨立中央審查（BICR）評估，在接受 datopotamab deruxtecan（6 mg/kg [n=42] 和 8 mg/kg [n=2]）治療的 44 名患者中，有 15 名觀察到客觀緩解， ORR 為 34%。中位隨訪時間為 7.6 個月（范圍，4-13 個月）后，14 名確認(rèn)的完全/部分緩解 (CR/PR) 和 1名等待確認(rèn)的CR/PR，另外 17 名患者病情穩(wěn)定（SD）。中位緩解持續(xù)時間 (DOR) 未達(dá)到（范圍，2.7 – 7.4 +個月）。觀察到的疾病控制率 (DCR) 為 77%。
目前，TNBC侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，確診后的生存期通常不超過20個月，5年生存率不足15%。TNBC對激素療法和靶向治療都不敏感，一般按照預(yù)后較差的乳腺癌進(jìn)行常規(guī)治療，標(biāo)準(zhǔn)療法是術(shù)后使用含有蒽環(huán)類或紫杉醇類的新輔助化療。由于TNBC患者的ER受體、PR受體或HER2受體存在多種亞型，即便是同一治療方案，不同患者的應(yīng)答水平也有很大差異大，而且多數(shù)患者很快會產(chǎn)生耐藥性。
所以，針對于TNBC的治療，仍然任重道遠(yuǎn)。
