上篇小編推薦給各位小鹿粉一篇經(jīng)典的Cell文章，讀Cell，學(xué)分析!這篇文章就給小鹿非常好的啟示，詳情請戳：Cell | 揭秘東亞非吸煙肺癌的蛋白質(zhì)&基因組學(xué)描述發(fā)病機制和進(jìn)展的分子特征

本篇探究的是非吸煙肺癌早期的臨床特征和發(fā)展過程中的分子標(biāo)志物，作者采用基因組、全外顯子、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組學(xué)、磷酸化修飾組學(xué)分析探究了早期非吸煙肺癌患者的4大問題：

1.東亞肺腺癌的蛋白質(zhì)組學(xué)景觀凸顯了人口統(tǒng)計學(xué)差異和進(jìn)展標(biāo)志；

2. 基因組改變對LUAD蛋白質(zhì)組的影響；

3. 與內(nèi)源性和環(huán)境突變和蛋白基因組學(xué)影響相關(guān)的突變概況；

4. 蛋白質(zhì)組亞型展現(xiàn)了早期肺腺癌的異質(zhì)性；

本文應(yīng)用多組學(xué)研究描繪了不同的分子屬性和腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志。確定了年齡、性別相關(guān)的內(nèi)源性和環(huán)境致癌物誘變過程。是東亞地區(qū)第一個非吸煙肺腺癌的深度多組學(xué)研究。作者收集了來自臺灣的103例肺腺癌患者（TW隊列）的匹配腫瘤和正常組織，進(jìn)行外顯子組測序（WES）、RNA-seq、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)檢測。基因組分析鑒定出23145個非同義的體細(xì)胞單核苷酸變異（SNV），在轉(zhuǎn)錄水平定量了30155個RNA，蛋白質(zhì)譜定量了10000多種獨特的蛋白質(zhì)和20000個磷酸位。

之前和大家主要分享了基因突變情況和腫瘤的轉(zhuǎn)錄、蛋白、磷酸化的分子表達(dá)特征，及腫瘤發(fā)展過程中的動態(tài)變化分析做了探討,下面主要介紹研究成果的后兩大點探究：

探究內(nèi)外突變因素對突變譜及蛋白水平的影響分析

1. C>T轉(zhuǎn)換的高比例與APOBEC突變特征有關(guān)，因此該研究重點關(guān)注了APOBEC特征性突變，并根據(jù)富集度評分將隊列分為：高APOBEC突變特征組與低APOBEC突變特征組。結(jié)果表示：44%的患者有較高的APOBEC突變特征，且女性(57%)高于男性(25%)。

2. 
   

2.高APOBEC突變特征和野生型EGFR的女性患者比低APOBEC突變標(biāo)簽和EGFR激活突變的女性患者更年輕，平均年齡分別為52.9歲和66.3歲。具體而言：高APOBEC突變標(biāo)簽主要集中在74%的年輕女性（<60歲）和所有沒有EGFR突變的女性中，而在男性患者中沒有觀察到類似的趨勢。

3.高APOBEC突變標(biāo)簽與接受聯(lián)合免疫治療(PD-1和CTLA-4)的晚期NSCLC隊列的無進(jìn)展生存期略有延長有關(guān)。同時與WT患者相比，EGFR或ALK突變患者的反應(yīng)較差，這表明EGFR-WT患者是更好的免疫治療對象。

4.蛋白質(zhì)水平突變：在至少30%的患者中發(fā)現(xiàn)了APOBEC突變有關(guān)的APOBEC3家族的6個成員，且在女性患者中上調(diào)的更為顯著，其中APOBEC3F和APOBEC3G的性別差異最顯著(p<0.05)。

5.通路相關(guān)分析：在高APOBEC突變標(biāo)簽的女性患者的腫瘤中，參與DNA修復(fù)和復(fù)制的蛋白更為豐富，且這些蛋白的相對log2T/N值與APOBEC3成員呈正相關(guān)，特別是與3B、3D、3F和3G。

6.激酶相關(guān)分析：激酶富集分析確定AurB、CK2、CDK1和CDK2是高APOBEC突變標(biāo)簽女性患者組中最高激活的激酶，為具有高APOBEC突變標(biāo)簽的女性患者提供了可行的干預(yù)候選方案。

7.（1）具有PAH或nitro-PAHs相關(guān)突變特征的腫瘤顯示與化學(xué)致癌物的新陳代謝和解毒相關(guān)的途徑顯著豐富，包括AHR和細(xì)胞色素P450途徑，已知這兩種途徑有助于多環(huán)芳烴的致癌作用；

（2）nitro-PAHs和亞硝胺類腫瘤主要受DNA修復(fù)、ERBB/MAPK通路和TLR/RIG-1 T細(xì)胞信號的控制，這些信號可能與腫瘤的啟動、細(xì)胞增殖、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）惡性進(jìn)展和早期癌變中的免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。

結(jié)論：C>T轉(zhuǎn)換的高比例與APOBEC突變特征有關(guān)，這種突變特征在年輕女性或EGFR-WT患者中顯著富集，提示APOBEC突變可能是導(dǎo)致女性LUAD早期發(fā)病的關(guān)鍵因素；高APOBEC突變標(biāo)簽女性患者的APOBEC酶和DNA修復(fù)途徑的蛋白質(zhì)和磷酸化豐度增加，突顯了靶向治療的機會。與TCGA隊列相比，亞硝胺和多環(huán)芳烴的特征僅在TW-LUAD中顯著。除了與APOBEC信號正相關(guān)外，亞硝胺標(biāo)簽在IB期、EGFR突變、女性、老年和不吸煙者中顯著豐富；Nitro-PAHs標(biāo)簽在男性、高齡和非吸煙者中較高，與APOBEC簽名呈負(fù)相關(guān)；混合組與APOBEC簽名呈負(fù)相關(guān)，而與EGFR突變、女性、老年和不吸煙者呈正相關(guān)。

分子分型分析

1.蛋白組學(xué)方法將肺癌樣本分成三個亞型：亞型1是由最多樣本組成的群體，特征為：晚期腫瘤（≥II）、內(nèi)臟胸膜侵襲腫瘤、TP53突變腫瘤以及最高突變負(fù)荷的腫瘤；亞型2由少數(shù)早期患者（主要是IA和IB）組成，沒有EGFR-L858R突變；亞型3是早期(IA期)階段的代表，且大部分缺乏TP53突變。

2.亞型1細(xì)分：在亞型1中許多早期腫瘤與晚期腫瘤聚集在一起，因此需要進(jìn)一步細(xì)分IA期“晚期樣”與IB期“晚期樣”。與IA期腫瘤相比，有吸煙史和略高突變負(fù)荷的IA期“晚期樣”腫瘤患者更多，同時幾乎所有內(nèi)臟胸膜侵襲腫瘤的IB期患者為IB期“晚期樣”組，以及所有患有雙重EGFR-L858R/TP53突變腫瘤的IB期患者都被發(fā)現(xiàn)屬于“晚期樣”腫瘤。

3.亞型的EGFR-L858R特征與生存期：IA期的患者在L858R和Del19-EGFR突變組之間的總體存活率沒有差異；但在IB期，EGFR-L858R患者的總存活率明顯低于EGFR-DEL19患者。說明蛋白質(zhì)組的分型能夠?qū)GFR-L858R進(jìn)行病程的細(xì)分。

4.亞型相關(guān)的潛在標(biāo)志物與藥靶：利用差異表達(dá)蛋白，定義了一組能夠區(qū)分早期階段、早期晚期樣及晚期階段的標(biāo)志物。并利用標(biāo)志物及與藥靶相關(guān)的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了進(jìn)一步的注釋。

結(jié)論：蛋白質(zhì)組分型揭示了同一階段腫瘤的分子異質(zhì)性，區(qū)分了明確的臨床早期患者的侵襲性臨床特征。蛋白質(zhì)組學(xué)亞型在很大程度上概括了病理分期，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)兩個主要的EGFR激活突變L858R和Del19與IB期患者預(yù)后有關(guān)，在IB期進(jìn)行EGFR突變檢測可能有助于患者分層，以區(qū)分高危IB期患者，以便進(jìn)行更密切的隨訪和可能的輔助治療?？傊诘鞍踪|(zhì)組學(xué)的分類可以將早期NSCLC患者分為與臨床結(jié)果相關(guān)的群體，比臨床分期和基因組驅(qū)動突變水平獲得更多信息。

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