隨著雙抗賽道熱度的不斷升溫，尋求已上市的具有里程碑意義的雙抗的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，有效尋找新型抗體在劑量爬坡，注射頻率，以及irAE等方面的獨(dú)特性，去思索雙抗未來(lái)的有效遵循規(guī)則，其實(shí)也是在讀古典經(jīng)集。今天，我們就回溯依托I期臨床試驗(yàn)，快速被FDA批準(zhǔn)上市的強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗( amivantamab、Amivantamab-vmjw、Rybrevant)。

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  2021年5月21日，美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)埃萬(wàn)妥單抗上市，用于治療鉑類(lèi)化療治療中或之后疾病進(jìn)展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

  
  

  
  

——正 文——

Amivantamab在EGFR外顯子20插入突變的含鉑化療進(jìn)展后非小細(xì)胞肺癌的CHRYSALIS I期研究的初步結(jié)果

研究目的

• 具有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外顯子20插入（Exon20ins）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），對(duì)已經(jīng)獲得適應(yīng)癥批準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑具有固有耐藥性。
  

• 埃萬(wàn)妥單抗是一種雙特異性抗體（EGFR/c-Met雙抗），靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(MET)受體。可與每個(gè)受體的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，繞過(guò)酪氨酸激酶抑制劑結(jié)合位點(diǎn)的耐藥性。

Amivantamab 作用機(jī)制

研究方法

• CHRYSALIS是一項(xiàng)I期、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究，納入的患者為EGFR Exon20ins NSCLC患者人群。主要終點(diǎn)是劑量限制毒性和客觀(guān)緩解率。

  
  

  
  

  
  

CHRYSALIS研究設(shè)計(jì)和埃萬(wàn)妥單抗治療劑量和時(shí)間

• 該文章報(bào)告了鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的EGFR Exon20ins非小細(xì)胞肺癌患者的研究結(jié)果，患者接受推薦的II期劑量1050 mg 埃萬(wàn)妥單抗（1400 mg，≥80 kg）治療，前4周每周一次，然后從第5周開(kāi)始每2周一次。

  
  

研究結(jié)果

• 在有效人群（n=81）中，中位年齡為62歲（范圍為42-84歲）；40名患者（49%）是亞洲人，既往治療的中位數(shù)為2（范圍1-7）。

隨時(shí)間的腫瘤反應(yīng)和亞組的ORR

有效人群中的腫瘤縮小減少和響應(yīng)率

獨(dú)立盲法中心評(píng)價(jià)的ORR

• ORR為40%（95% CI，29至51），包括三例完全緩解，中位緩解時(shí)間為11.1個(gè)月（95% CI，6.9至未達(dá)到）。中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.3個(gè)月（95%CI，6.5-10.9）。

  
  

  
  

AEs匯總

• 在安全監(jiān)測(cè)人群（n =114）中，最常見(jiàn)的不良事件是98名患者（86%）出現(xiàn)皮疹，75名患者出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)（66%），51名患者出現(xiàn)甲溝炎（45%）。

• 最常見(jiàn)的3-4級(jí)不良事件是6名患者出現(xiàn)低鉀血癥（5%），4名患者出現(xiàn)皮疹、肺栓塞、腹瀉和中性粒細(xì)胞減少癥（4%）。分別有13%和4%的患者報(bào)告了與治療相關(guān)的劑量減少和停藥。

研究結(jié)論

• 埃萬(wàn)妥單抗通過(guò)其新穎的作用機(jī)制，在鉑類(lèi)化療進(jìn)展的EGFR Exon20ins突變的NSCLC患者中產(chǎn)生了穩(wěn)健和持久的療效反應(yīng)，安全性可耐受。

——細(xì)節(jié)探究——

劑量爬坡

• 劑量遞增的主要目的是確定最大耐受劑量和推薦的II期劑量（RP2D），而劑量擴(kuò)大的主要目的則是評(píng)估埃萬(wàn)妥單抗在RP2D時(shí)的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

• 劑量增加和擴(kuò)大的主要終點(diǎn)分別是劑量限制毒性的發(fā)生率和客觀(guān)緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）、臨床受益率（CBR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS。

• 劑量遞增采用常規(guī)的3+3設(shè)計(jì)，評(píng)估前28天周期中每周（QW）靜脈注射一次的埃萬(wàn)妥單抗劑量，隨后的周期中每隔一周（Q2W）注射一次。

輸液反應(yīng)

• 鑒于輸液相關(guān)反應(yīng)(IRR)的發(fā)生率較高，也特意查詢(xún)了下其說(shuō)明書(shū)的應(yīng)對(duì)方案：在IRR的第一個(gè)征兆時(shí)中斷輸液，根據(jù)嚴(yán)重程度降低輸注速度或停止治療。具體羅列如下：

輸液反應(yīng)?1-2級(jí)?

• 如果懷疑IRR，中斷輸注，并監(jiān)測(cè)患者直到反應(yīng)癥狀消失

• ?以反應(yīng)發(fā)生時(shí)輸液速率的50%恢復(fù)輸液

• 如果30分鐘后沒(méi)有其他癥狀，輸液速度可能會(huì)加快（見(jiàn)表6）

• 包括皮質(zhì)類(lèi)固醇和后續(xù)劑量的預(yù)用藥（見(jiàn)表3）

備注：Antihistamine：抗組胺藥；? Diphenhydramine：苯海拉明；Antipyretic：解熱的；Acetaminophen：對(duì)乙酰氨基酚；Glucocorticoid：糖皮質(zhì)激素；Dexamethasone：地塞米松；Methylprednisolone ：甲基強(qiáng)的松龍。

輸液反應(yīng) 3級(jí)?

• 中斷輸注并給予支持性護(hù)理藥物。監(jiān)測(cè)患者直到反應(yīng)癥狀消失。

  
  

參考文獻(xiàn)

1.?Cancer Discov(2020) 10 (8): 1194–1209.

2. J Clin Oncol.??2021 Oct 20;39(30):3391-3402.