肝癌系統(tǒng)治療的進展，近年來，得益于免疫聯(lián)合抗血管生成藥物聯(lián)合方案對于肝癌患者ORR、OS等數(shù)據(jù)的刷新，相應的指南更新頻率也在穩(wěn)步增加。本文主要匯總《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》《NCCN Guidelines Version 1.2022Hepatobiliary Cancers》、《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南2022》等指南/解讀綜述，并對肝癌領域免疫及抗血管生成藥物的具體作用機制進行探索。

肝癌的巴塞羅那分期更新

肝癌的分期對于治療至關重要。明確的分期可以選擇更合理的治療方法能有效提高患者生存時間。

與國際常用的BCLC/TNM/JSH/APASL分期等不同，結合我國的國情及實踐，開始臨床推廣使用CNLC的分期。本文也主要聚焦BCLC和CNLC分期。

圖1.?2022 NCCN V1 肝膽管癌指南分期
2022 NCCN V1 肝膽管癌指南中對于BCLC分期有具體的劃分描述。

• 0期（極早期）：單個病灶≤2 cm，肝功能保留，PS 0

• A期（早期）：單個病灶>2 cm或≤3個病灶，每個≤3cm，肝功能保留，PS 0

• B期（中期）：多發(fā)性病灶，肝功能保留，PS 0

• C期（晚期）：門脈侵入和/或肝外擴散，肝功能保留，PS 1-2

• D期（終末期）：任何腫瘤負擔，終末期肝功能，PS 3-4

在更新版的BCLC分期中，根據(jù)腫瘤負荷、肝功能和身體狀況，主要評判參考的指標包括：AFP、ALBI（白蛋白?膽紅素）分級、Child Pugh 分級、MELD（終末期肝病模型）評分。

圖2.?2022年的BCLC分期和治療策略

肝癌的五期分期（極早期，早期，中期，進展期和終末期）沒有變化,最大的變化在于BCLC B期病人治療方案的推薦上。更新前，BCLC B期推薦方案僅為TACE治療，也是飽受爭議的一點。2022版指南將B期細化為三個亞組。

• B1，邊界清楚的肝細胞癌患者，考慮肝移植；
  

• B2，無法進行肝移植患者若其門靜脈血流良好、腫瘤界限清晰、選擇性進入腫瘤供血動脈有可行性，對這部分患者建議進行TACE；

• B3，彌漫、浸潤性、肝臟廣泛受累肝癌患者，施行TACE不能獲益，應該要考慮系統(tǒng)治療。

肝癌的CNLC分期更新

《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》也有一定程度的更新。增加了采用“推薦分級的評估、制定和評價（grade of recommendations assessment，development，and evaluation，GRADE） ”系統(tǒng)，GRADE系統(tǒng)包括兩部分：第一部分為證據(jù)評價，分為高、中、低和極低4個水平；第二部分為推薦意見分級，其結合了美國臨床腫瘤學會指南的分級方案，分為強、中等和弱推薦3個等級。GRADE分級是目前使用最廣泛的證據(jù)評價和推薦意見分級系統(tǒng)。

圖3.?中國肝癌臨床分期與治療路線圖

相較于BCLC 分期推薦的治療策略，CNLC分期強調以手術為主的綜合治療策略，積極爭取臨床治愈。也提出了潛在可切除肝癌的轉化治療，外科學不可切除的CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期和外科學可切除的CNLC Ⅱb和Ⅲa期肝癌是潛在可切除肝癌，對于這類肝癌，指南建議行轉化治療。轉化治療是將不可切除肝癌轉化為可切除，包括局部治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療。

肝癌的綜合分類

隨著精準腫瘤治療時代的到來，高度異質性的肝癌，分子分型的進展也在加速。且在治療中，不同病因導致的肝癌患者，對于同樣的治療方案，效果可能存在巨大差異。也開始倡導基于病因、分子和組織學特征的肝癌綜合分類，進行治療方案的推薦。

圖4.?病因、分子和組織學特征的肝癌綜合分類

肝癌可分為兩大類：增殖性和非增殖性。

• 增殖性肝癌表現(xiàn)為促增殖途徑的過度激活、更高的新血管生成和侵襲，并與HBV/黃曲霉毒素B1病因和更差的預后相關。增殖性肝癌可進一步細分為G1類，以祖細胞特征為特征；和G2-G3（Scirhous亞型），其特征是WNT/TGF-β途徑中的功能獲得。

• 非增殖性HCC分類顯示出更高的分化，并與HCV/酒精/NAFLD病因和更好的預后相關。非增殖性HCC可進一步細分為脂肪肝型HCC（G4），顯示JAK/STAT通路異常激活，以及β-連環(huán)蛋白突變HCC（G5-G6）

肝癌的靶向藥物治療機制及進展

目前被批準用于肝癌治療的MKIs（多靶點激酶抑制劑）和抗血管生成單克隆抗體的分子，整理如下：

圖5. 肝癌靶向藥物及III期試驗主要數(shù)據(jù)

多激酶抑制劑（MKIs；卡博替尼、瑞戈非尼、侖伐替尼和索拉非尼）通過抑制酪氨酸激酶受體和RAF激酶及其下游細胞信號通路（AKT/PI3K/mTOR、MAPK/ERK和p38）。

腫瘤細胞通過多種機制對MKIs產生耐藥性

• 常利用這些途徑的高度冗余性，通過在替代受體（如IGFR-1或EGFR）或其配體（如FGF和HGF）中獲得腫瘤耐藥性。

• 腫瘤細胞還激活其他具有類似功能的途徑，例如TGF-β（促增殖功能）和STAT3（抗凋亡）。

• 缺氧環(huán)境導致腫瘤細胞耐藥的機制，主要是由于缺氧促進了腫瘤細胞中的EMT的表達并促進VEGF的產生，進而導致免疫抑制性細胞亞群（如髓源性抑制細胞（MDSC）和調節(jié)性T細胞（Treg））被招募到腫瘤微環(huán)境中，，進而抑制T細胞反應。

• TGF-β促進VEGF的產生

抗VEGF單克隆抗體（貝伐單抗）對不同類型的細胞具有抗腫瘤作用

• 阻斷促增殖信號VEGF在腫瘤細胞和內皮細胞中的表達，并阻止免疫抑制性免疫群體向腫瘤的募集。虛線箭頭表示間接激活，實心箭頭表示直接的激活。

然而，索拉非尼只能適度提高生存率，并對大多數(shù)患者造成毒性，如皮膚反應、腹瀉、乏力、高血壓和肝功能惡化。這些不良事件可導致10%-15%的患者停止治療。與索拉非尼相比，靶點較少的抑制劑具有更好的安全性和較少的不良反應，但效果有限。如上所述，許多MKIs，包括erlotinib、brivanib、sunitinib和linifanib，作為一線單一療法在多個臨床試驗中被證明不如索拉非尼有效。

肝癌的免疫治療機制及進展

近年來，肝癌的治療已經發(fā)生了迅速的變化，不止局限靶向藥物治療，免疫治療進展也在改寫肝癌的治療格局。

圖6.?III期HCC系統(tǒng)治療研究

例如，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗已成為晚期肝癌一線治療的新選擇，并被2022 NCCN v1版指南和原發(fā)性肝癌治療指南（2022年版）作為系統(tǒng)治療藥物優(yōu)先推薦。

圖7.?2022 NCCN V1 肝膽管癌指南肝癌系統(tǒng)治療推薦

圖8.?原發(fā)性肝癌治療指南（2022年版）藥物推薦

IMbrave150研究證明了VEGFA抗體-貝伐單抗與PD-L1抗體-阿替利珠單抗聯(lián)合應用的有效性。與索拉非尼相比，這是第一種顯示出顯著總體生存效益的治療方法，現(xiàn)在是晚期肝癌標準的一線治療方案。也標志著HCC向免疫治療（IO）的過度。

目前，另一項取得陽性結果的晚期肝癌一線治療的方案為tremelimumab（抗CTLA-4單抗）加上度伐利尤單抗（抗PD-L1單抗）。具體作用機制整理如下：

圖9.?通過阻斷CTLA-4和PD-1/PD-L1通路恢復腫瘤免疫

在啟動階段，Tregs通過消耗由CD4+T細胞產生的白細胞介素-2來抑制幼稚CD8+T細胞的激活。效應Tregs通過CTLA-4/B7途徑抑制抗原呈遞細胞的成熟。此外，幼稚的CD8+T細胞通過在表面表達CTLA-4而失活，CTLA-4與抗原呈遞細胞上的B7結合，從而抑制CD8+T細胞的激活。

抗CTLA-4抗體通過結合幼稚T細胞上的CTLA-4阻斷抑制信號(①).抗PD-L1抗體阻斷激活的CD8+T細胞表達的PD-L1抑制信號(②).抗CTLA-4抑制Treg上B7和CTLA-4之間的結合(③). 最后，CD8+T細胞被誘導和激活成為CTL(④).在效應期，PD-L1在癌細胞和腫瘤浸潤巨噬細胞上表達(①).抗PD-1/PD-L1抗體阻斷抑制性信號傳導(②).抗CTLA-4抗體通過ADCC消除腫瘤組織中的Tregs(③).這些阻斷CTLA-4和PD-1/PDL1通路的作用恢復了CTL在腫瘤免疫微環(huán)境中的抗腫瘤活性。

FDA根據(jù)CheckMate-040的I/II期療效數(shù)據(jù)，批準了二線的納武利尤單抗±伊匹木單抗的上市。可以看到，PD-(L)1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體的雙免聯(lián)合方案，已經在晚期肝癌領域獲得二線和一線適應癥的覆蓋。

中國肝癌患者的免疫治療獲益機制探討

匯總CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三項肝癌臨床試驗數(shù)據(jù)分析：非病毒性肝炎所導致的肝癌，獲益并不明顯。

圖10.?不同病因的晚期肝癌免疫治療效果不同

HBV感染導致的HCC更能免疫獲益，可能源于抑制性受體在病毒性肝炎中的過度表達。

圖11.?抑制性受體在病毒性肝炎中的過度表達

肝癌這種異質性非常強的癌種，迎來多靶點，多種類型組合療法的治療時代，而雙抗作為雙靶點的抗體藥物，在保證安全性問題之前，如何有效聯(lián)合抗血管生成藥物進行探索，聯(lián)合抗體還是多靶點TKI，從康方生物和康寧杰瑞兩家雙抗領軍者的選擇上都是選擇了侖伐替尼。

2022 ASCO?KN046+侖伐替尼

KN046（PD-L1/CTLA-4雙抗）+侖伐替尼的晚期HCC一線，55例入組患者，ORR（RECIST v1.1）達到了驚人的51.9%，初步來看，療效方面是沒問題的。但是，對于致死性病例的解釋上，出現(xiàn)了一些爭議。

2021 ASCO?AK104+侖伐替尼

與正常組織和外周血細胞相比，腫瘤浸潤淋巴細胞共同表達PD-1和CTLA-4的水平要高得多，因此，抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體在腫瘤組織富集方面優(yōu)于正常組織將有助于提高療效和安全性。目前可用于聯(lián)合治療的抗PD-1和抗CTLA-4抗體，在應用中，F(xiàn)c段所介導的ADCC、ADCP對療效和安全性的影響也是非常大的。此外，腫瘤微環(huán)境中活化的巨噬細胞通過分泌促炎細胞因子，如IL-6和IL-8，在介導免疫抑制中發(fā)揮關鍵作用。Fc段改造，旨在消除與FcγRs和C1q的結合，從而最大限度地減少淋巴細胞損失和巨噬細胞釋放抗體依賴性細胞因子，從而有效減少irAE和免疫治療中的不良預后。

AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）+侖伐替尼的晚期HCC一線，18例可評估的患者，ORR（RECIST v1.1）為44.4%，也處于靶免聯(lián)合方案在晚期HCC一線的第一梯隊。安全性方面，3級TRAE發(fā)生率為26.7%，未發(fā)生4級TRAE和致死性TRAE的發(fā)生。療效和安全性令人期待在更大樣本量上的表現(xiàn)。

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