“及時建立科學、有效的“中國模式”診療防控體系，是我國應對新發(fā)突發(fā)疾病的明智選擇?！?/p>

撰文?|?楊洋、李太生（北京協(xié)和醫(yī)院感染內科）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計提示，截至2022年7月8日，全球共有35個國家和地區(qū)陸續(xù)報告了1010例病因不明的兒童嚴重急性肝炎病例[1]。病例涉及地域較廣、新發(fā)病例仍不斷涌現(xiàn)、潛在致病原因尚不確定、重癥率較高，引發(fā)國際社會廣泛關注。目前，我國尚未報道類似病例，但此次新發(fā)突發(fā)疾病形勢嚴峻，當務之急就是建立科學有效的“中國模式”診療防控體系，以備不時之需。

什么是不明原因兒童嚴重急性肝炎，是否會像新冠疫情一樣對全球構成重大威脅？面對此次新發(fā)突發(fā)疾病，我國醫(yī)療系統(tǒng)將會遇到哪些挑戰(zhàn)？目前主流猜測的潛在致病原因有哪些？中國公共衛(wèi)生系統(tǒng)面對新發(fā)突發(fā)疾病有哪些診療和防控策略？本文將逐一回答以上問題。

1什么是不明原因兒童嚴重急性肝炎，是否會像新冠疫情一樣威脅全球？

此次不明原因兒童嚴重急性肝炎是在新冠大流行背景下新發(fā)現(xiàn)的感染性疾病。2022年4月5日，英國國際衛(wèi)生條例國家協(xié)調中心向世界衛(wèi)生組織報告了今年1月以來蘇格蘭地區(qū)10例小于10歲不明原因兒童嚴重急性肝炎病例。患兒的常見表現(xiàn)為急性肝炎癥狀伴肝酶明顯升高，其他癥狀包括黃疸、腹瀉、嘔吐和腹痛等。這些病例均排除了甲、乙、丙、丁和戊型等肝炎病毒感染。部分患兒病情進展迅速，需要肝移植治療，嚴重者甚至死亡[2]。目前全球各組織部門對不明原因兒童嚴重急性肝炎的病例定義略有差別（詳見表1）。

根據(jù)目前病例情況總結來看，該疾病不具有傳染性，故不會像新冠病毒大流行一樣肆虐全球。患兒主要集中分布于歐美國家，中國目前還沒有發(fā)現(xiàn)類似病例。大部患者年齡在10歲以下，1~5歲的兒童為主，既往體健。病例出現(xiàn)時間相對集中，呈散發(fā)性，缺乏明確流行病學關聯(lián)，與新冠病毒疫苗接種無關。

表1：全球各組織對不明原因兒童嚴重急性肝炎的病例定義注：ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天冬氨酸轉氨酶

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我國醫(yī)療系統(tǒng)可能會面臨哪些重大挑戰(zhàn)？

在與感染性疾病斗爭的歷史長河中，人類見證了無數(shù)次新發(fā)突發(fā)疾病給社會文明帶來的重重危機和曲折走向。回顧人類社會，從11世紀在天花肆虐下走向滅亡的古羅馬帝國，中世紀受鼠疫威脅的歐洲國家，到近代流感、艾滋病病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、新冠病毒流行的全球，人類社會為這些新發(fā)突發(fā)疾病付出了沉重慘痛的代價。但同時，隨著公共衛(wèi)生系統(tǒng)的不斷完善、微生物學及醫(yī)療技術的快速發(fā)展，我們的醫(yī)療系統(tǒng)在應對新發(fā)突發(fā)疾病的過程中也汲取了寶貴的經驗，總結出了科學有效的防控策略。

此次不明原因兒童嚴重急性肝炎疾病的嚴峻形勢，給我國醫(yī)療系統(tǒng)帶來了以下重大挑戰(zhàn)：1）病例分布地域較廣、國外新病例仍不斷出現(xiàn)，尚無規(guī)律性；2）病因尚不明確，目前暫無確診病例診斷標準及對因治療方案；3）病例重癥率相對較高，部分患兒病情進展迅速，涉及多學科（兒科、急診科、感染科、消化科、檢驗科等 ）交叉融合診療工作，極大考驗臨床救治水平。盡管我國目前尚無確診病例，但醫(yī)務工作者應提高對潛在可能發(fā)生公共衛(wèi)生事件的警惕性。在臨床工作中，需采取標準預防措施，一旦發(fā)現(xiàn)疑似病例，應及時上報。

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致病原因可能有哪些？

正如“不明原因兒童嚴重急性肝炎”的名稱一樣，該疾病的致病原因仍是“不明”的。目前，主流的潛在病因機制主要與人腺病毒感染因素、新冠病毒相關因素以及其他因素相關。

（1）腺病毒感染在該疾病中扮演的角色仍不可知。目前支持的證據(jù)有部分病例的樣本中發(fā)現(xiàn)了人類腺病毒（HAdV），以HAdV-41 F型為主。但HAdV感染并不能完全解釋這些患者的臨床表現(xiàn)和肝功能障礙的嚴重程度。要知道，HAdV感染通常呈自限性，極少會導致患者出現(xiàn)嚴重肝炎的情況?？茖W家還發(fā)現(xiàn)，已報告的病例中，陽性血液樣本的HAdV病毒載量較低，并且肝組織樣本未檢測到HAdV的免疫組化證據(jù)[3]。故我們可以合理地懷疑，HAdV可能并不是唯一或最終導致疾病發(fā)生的致病因素。另外，在新冠病毒大流行的背景下，實施口罩呼吸道防護、手衛(wèi)生等衛(wèi)生政策可能降低呼吸道病毒的傳播水平，減少低齡兒童免疫系統(tǒng)接受抗原刺激的機會，從而缺乏馴化免疫，對腺病毒的免疫力下降，易感性增高，使腺病毒的致病力相對增強。即，HAdV可能與其他輔助因子共同作用、宿主免疫減弱、出現(xiàn)新的毒株突變體等因素綜合，以致毒性加重或引發(fā)機體出現(xiàn)異常免疫病理反應。近期就有發(fā)現(xiàn)患者可能同時感染AAV2（adeno-associated virus 2）病毒和腺病毒，或是皰疹病毒HHV6，從而出現(xiàn)嚴重急性肝炎。

目前各國均要求對不明原因嚴重急性肝炎患者進行腺病毒篩查，積極探討最佳的標本采集及檢測方法。

（2）新冠病毒感染可能是另外一個潛在致病原因。其宿主受體ACE2 就像是新冠病毒侵染人體的一把鑰匙，幫助新冠病毒進入人體細胞。而這把鑰匙廣泛存在于人體多種類型細胞中，也包括肝臟細胞[4]。所以，新冠患者可表現(xiàn)出多個系統(tǒng)、多個臟器受損，其中也包括肝臟受損。臨床中已有新冠病毒感染誘發(fā)重癥肝炎或肝衰竭的病例報告，這可能就是病毒的直接攻擊、病毒的血流播散及膽道逆行感染所致[4, 5]。此外，新冠病毒刺突蛋白中的超抗原序列可介導持續(xù)性和非特異性T細胞激活，引起兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征。故也有科學家提出假說，腺病毒感染后可激發(fā)患者腸道中長期存在的新冠超抗原，導致宿主肝細胞過度產生IFN-γ，介導肝細胞凋亡[6]。

（3）其他暴露（如食物、藥物或環(huán)境毒素等非傳染性因素、其他未知病原體等）因素導致該疾病的可能性并不是很大。目前大多數(shù)病例沒有明確的既往病史，疾病的發(fā)病機制和傳播途徑也不清楚，缺乏人際傳播證據(jù)。但各國病例在相近一段時間內受到同一類型藥物或環(huán)境毒素污染的幾率實在很小。

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致病后有哪些臨床表現(xiàn)？

不明原因兒童嚴重急性肝炎仍沒有確診標準，16歲及以下人群仍是重點關注對象。若孩子出現(xiàn)全身皮膚黏膜發(fā)黃、大便顏色變淺、惡心嘔吐、拉肚子、犯困乏力等癥狀[7]（詳見圖1）時，家長應立即帶孩子前往正規(guī)醫(yī)院就診。醫(yī)療工作者也需要提高警惕，要關注與疑似病例密切接觸的任何年齡段的急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎）患者。一旦符合篩查標準，需要上報病例并啟動診療流程。建議完善肝生化指標，完善血、尿液、糞便和呼吸道樣本等相關病原學檢測，并保留各類型樣本，供后續(xù)檢測及研究使用。

圖1：不明原因兒童嚴重急性肝炎常見的臨床癥狀

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面對新發(fā)突發(fā)疾病可有哪些診療和防控策略？

面對不明原因兒童嚴重急性肝炎疾病的暴發(fā)，我國公共衛(wèi)生系統(tǒng)又將如何應對呢？我們團隊認為，醫(yī)療工作者在面對符合可疑病例和流行病關聯(lián)病例定義之一的患者時，要完善以下初篩內容：流行病學史、臨床表現(xiàn)、家族史采集、腹部超聲和血尿便常規(guī)、肝功、血氨、血脂以及甲肝/乙肝/丙肝/丁肝等實驗室檢查。初篩仍無法明確診斷的患者，可啟動多學科團隊診療，進一步完善相關的感染篩查、非感染篩查和影像學檢查，并動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、凝血功能等變化[8]（詳見圖2）。由于病因不明，目前尚無針對該疾病病因的特異性治療，故對患兒采取綜合性治療措施是關鍵，包括一般治療、保肝退黃、防治繼發(fā)感染、防治肝腎綜合征、防治肝性腦病、人工肝支持治療、肝移植治療等。同時，動態(tài)監(jiān)測病情變化，評估實驗室指標，警惕肝衰竭以及預防并發(fā)癥。對病情嚴重、進展迅速的患者應強調多學科合作綜合管理原則。

圖2：北京協(xié)和醫(yī)院關于 “不明原因嚴重急性肝炎” 的診斷流程圖

在針對患兒個體治療的同時，我國對患兒的整體防控管理也面臨巨大挑戰(zhàn)。對于如何優(yōu)化整合現(xiàn)有醫(yī)療資源，更快識別、更早干預危重患兒，探索出 “中國模式”防控體系也是至關重要的。

經典防控措施包含：1）有分區(qū)分級精準防控；2）堅持“早發(fā)現(xiàn)、早報告、早隔離、早治療”四原則；3）盡快完善病例流行病學調查。

常見的具體措施有對密切接觸者進行追蹤和管理；完善標本采集和實驗室檢測；對重點場所、機構、人群進行防控；對特定場所定期消毒和人員防護；人/物同防和環(huán)境監(jiān)測。

同時，醫(yī)務人員也需要遵循以下防控策略：1）做好衛(wèi)生宣教普及工作，加強手衛(wèi)生、飲食衛(wèi)生、個人防護，警惕糞-口途徑傳播；2）采取標準預防措施，發(fā)現(xiàn)疑似病例及時上報；3）對于疑似病例，均集中收治，單間隔離，必要時醫(yī)務人員采取閉環(huán)管理措施。4）重點詢問病例流行病學史，選取適當檢測技術對不同標本進行病原體鑒定，并妥善留存標本；5） 加強兒科、急診科、感染科、消化科、檢驗科等科室應加強多學科合作，提高臨床救治水平。

新發(fā)突發(fā)疾病是全人類所面臨的共同威脅，面對不明原因兒童嚴重急性肝炎疾病的暴發(fā)，中國衛(wèi)生系統(tǒng)要建立“中國模式”診療和防控體系，做好萬全準備和周密應對策略，進一步完善各項應急預案，不打無準備之戰(zhàn)！

作者簡介

李太生：主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師。

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院感染內科主任，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院長聘教授，清華大學醫(yī)學院特聘教授，中華醫(yī)學會感染病分會主任委員?！禖ID》與《AIDS》雜志中文版主編，《中華內科雜志》和《中華傳染病雜志》副主編。2020年北京協(xié)和醫(yī)院援漢抗疫國家醫(yī)療隊隊長。2020年全國先進工作者，北京市教學名師。

李太生教授致力于感染性疾病臨床診治及科研工作近40年:，獲吳階平醫(yī)學藥學創(chuàng)新獎、國家科技進步二等獎、教育部科技進步一等獎，國家“百千萬人才工程”人選、首批國家“科技創(chuàng)新領軍人才”；發(fā)表SCI文章188篇，他引10000次。

《Infectious Diseases & Immunity》（IDI）是一本關于感染性疾病與免疫學領域的英文期刊，是2019年中國科協(xié)卓越行動計劃高起點新刊項目入選期刊。IDI由中國科學技術協(xié)會主管、中華醫(yī)學會主辦、《中華醫(yī)學雜志》社有限責任公司出版。期刊關注感染性疾病與免疫領域的新理論、新技術、新指南、新進展，旨在為我國及國際相關領域工作者提供一個學術交流、信息傳遞的平臺，引領我國感染性疾病與免疫的學術發(fā)展，提升其在國際學術界的影響力和競爭力。

參考資料

[1] https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON400

[2]?https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/acute-hepatitis-of-unknown-

aetiology---the-united-kingdom-of-great-Britain-and-northern-Ireland

[3]?https://www.paho.org/en/documents/technical-note-acute-severe-hepatitis-unknown-origin-

children-29-april-2022

[4]?https://www-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.cams.cn/pmc/articles/PMC8747016/pdf/mjhid-14-1-

e2022003.pdf

[5] https://www-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.cams.cn/pmc/articles/PMC8662284/

[6] https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(22)00166-2/fulltext

[7] https://www.cmtopdr.com/post/detail/d1fc1394-a314-40de-bdba-23ee643dad9a.html

[8] https://www.cmtopdr.com/post/detail/c482061a-11f3-4c8a-89b4-1b8554594757

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