23ASCO丨TIGIT靶點能否翻紅？細數(shù)后PD-1時代靶點
——2023ASCO 快訊——
標題
MORPHEUS-Liver （NCT04524871）研究結果：Ib/II 期研究評估 Tiragolumab (tira) 與阿替利珠單抗?(atezo) 和貝伐珠單抗 (bev) 聯(lián)合治療不可切除的局部晚期或轉移性肝細胞癌 (uHCC) 患者（#4010）
研究背景2023 ASCO大會上披露了部分數(shù)據(jù)：既往未經(jīng)治療的 uHCC 患者隨機分配，分別接受阿替利珠單抗（1200mg IV）和貝伐珠單抗（15mg/kg IV）加或不加 Tiragolumab（600mg IV），Q3W。
共計有?58 例患者納入研究，隨機分為2組，分為三藥聯(lián)合組（Tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗，N=40）、雙藥聯(lián)合組（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗，N=18）。
截至 2022 年 11 月 28 日，三藥聯(lián)合組和雙藥聯(lián)合組的中位隨訪時間分別為 14.0 個月和 11.8 個月，?ORR 分別為 42.5% vs 11.1%。mPFS 分別為 11.1 個月（95% CI: 8.2–NE）vs 4.2 個月（95% CI: 1.6–7.4），HR 0.42（95% CI: 0.22–0.82）。安全性方面，對于 tira 組和對照組，3/4 級治療相關不良反應（TRAEs）分別為 27.5% vs 33.3%，AEs 導致的治療終止分別為 22.5% vs 22.2%。
MORPHEUS-Liver研究表明，Tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗聯(lián)合方案在晚期HCC一線治療中，相較于阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組合，顯示出更高的 ORR、更長的 PFS 且無新的安全信號，有望為 uHCC 患者提供新的一線治療方案，并支持進一步的臨床研究。
2022年5月11日，羅氏宣布，TIGIT抑制劑Tiragolumab聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab）vs.?阿替利珠單抗單藥一線治療PD-L1高表達局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的III期SKYSCRAPER-01研究未達到無進展生存期（PFS）的共同主要終點。在首次分析中，另一個共同主要終點總生存期 (OS) 尚未成熟，羅氏表示該研究將繼續(xù)進行，直到下一次按指定計劃的分析。
2022年3月29日，羅氏/基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化療聯(lián)合治療小細胞肺癌的三期臨床SHYSCRAPER-02沒有達到無進展生存期（PFS）的主要終點。
肝癌是近年來免疫治療突破最多的實體瘤領域之一，最為經(jīng)典的聯(lián)合方案為阿替利珠單抗（T 藥）聯(lián)合貝伐珠單抗的組合方案（IMbrave150 研究），首次頭對頭打敗了索拉非尼對于肝癌的壟斷統(tǒng)治地位，成為aHCC系統(tǒng)治療的新標準。而人類對于腫瘤治療療效的追求是永無止境的。為了進一步探索治療效果，羅氏開啟了MORPHEUS 研究，以評估?Tiragolumab (tira)的加入能夠將T+A組合的療效進一步提升。
研究方法主要研究終點為研究者ORR（?RECIST V1.1 ，研究者評估），次要終點包括 PFS 和安全性。
研究結果
研究結論在2020年ASCO會議上，羅氏也公布了II期CITYSCAPE的結果。
數(shù)據(jù)顯示效果喜人：入組135名患者隨機分配給PA組（n=68）和TA組（n=67）。截止至2019年6月30日，中位隨訪時間為5.9個月，TA組比PA組的ORR（31.3% vs 16.2%）和mPFS（5.4個月 vs 3.6個月）有改善。藥物聯(lián)用后，ORR翻了近一倍，并且在PD-L1高表達的患者亞組中，ORR達到了55.2%。
安全性方面，PA組和TA組的TRAEs（治療相關不良事件）發(fā)生率分別為72%和80.6%，其中≥3級TRAEs分別占19.1%和14.9%，導致停藥的AEs分別為10.3%和7.5%。這說明藥物聯(lián)用，并沒有給患者造成額外的不良反應負擔。
結論：與抗PD-1單抗阿替利珠單藥相比，tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗顯著改善ITT組中的ORR和PFS，具有臨床意義，同時兩者的安全性相似。未來這種療法能否挺近一線治療非小細胞肺癌，仍需要PFS和OS的長期數(shù)據(jù)來支持。
——后PD-1時代的明星靶點坎坷之路——
2022年3月29日，基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化療聯(lián)合治療小細胞肺癌的三期臨床SHYSCRAPER-02沒有達到無進展生存期（PFS）的主要終點。這也是全球首個TIGIT三期臨床失敗。為TIGIT的競爭賽道蒙上了一層陰影。但正如單用棄子，聯(lián)用王者丨LAG-3+PD-1抗體聯(lián)合療法獲FDA批準上市一文提到的LAG3靶點，也是屢遭挫折之后的涅槃重生。
兩項研究PFS的失利，確實將TIGIT這個靶點蒙上了研發(fā)的黑影，也讓人好奇默沙東的進度如何。
默沙東全速推動TIGIT和PD-1III期試驗布局
截止到2022年3月，默沙東已經(jīng)注冊了四項抗PD-1單抗+抗TIGIT單抗聯(lián)合治療的三期臨床研究。
適應癥方面，以非小細胞肺癌為主，羅氏、默沙東、百濟神州同時覆蓋IV期NSCLC和III期NSCLC。羅氏同時擴展到食管癌、小細胞肺癌（此次失敗的三期臨床）等更多瘤種。小細胞肺癌領域，原本就是經(jīng)常失利的癌種，不知道之后的各項研究進展如何。
——國內(nèi)企業(yè)快訊——
君實生物
2020年1 月 10 日晚，君實生物宣布與 Coherus 擴大腫瘤免疫領域合作，Coherus 已啟動行使 JS006（君實生物自主研發(fā)的抗 TIGIT 單抗）在美國和加拿大的許可選擇權的程序。Coherus 將向君實生物支付 3500 萬美元首付款，最高達 2.55 億美元的開發(fā)、申報和銷售里程碑付款，以及產(chǎn)品銷售凈額 18% 的銷售分成。預計交易將在適用法律要求的政府手續(xù)完畢后完成。
百濟神州
2020年12月30日，據(jù)CDE官網(wǎng)臨床默示許可欄公示：百濟神州的TIGIT單克隆抗體BGB-A1217獲批了三項臨床適應癥，分別為晚期鼻咽癌、食管鱗狀細胞癌、宮頸癌。
2021 年末，百濟神州也與 PD-1 合作伙伴諾華擴大了合作，諾華以潛在總額超過 28 億美元的價格獲得了百濟的在研 TIGIT 抑制劑 ociperlimab 在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本進行開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的選擇權。
康方生物康方生物的 AK127 首次在國內(nèi)申報臨床，該藥同樣是一款 TIGIT 單抗。不過該藥此前已經(jīng)在國外啟動 I 期臨床。2021 年 10 月 22 日，康方生物宣布 AK127 聯(lián)合 PD-1/CTLA-4 雙抗 AK104 治療晚期或轉移性實體瘤的 I 期臨床試驗在澳大利亞完成首例患者給藥。
來自：CDE 官網(wǎng)
目前全球尚無TIGIT抗體獲批上市，有十余款TIGIT抗體進入臨床。國際制藥巨頭Roche，BMS，MSD等在這一靶點領域有管線布局。但該靶點也有不少企業(yè)放棄研發(fā)，是一個較為有爭議的靶點。下面具體介紹下。
——TIGIT介紹——
TIGIT信息
英文名稱：T cell immunoglobulin and ITIM domains上市藥物數(shù)量：0中文名稱：T細胞免疫球蛋白ITIM結構域臨床藥物數(shù)量：8靶點別稱：VSTM3，，VSIG9，TIGIT最高研發(fā)階段：臨床三期TIGIT抑制劑機制
TIGIT-PVR信號通路（來源：Cancer Cell. 2014;26(6):923-937）
TIGIT是一種在腫瘤浸潤淋巴細胞中高表達的共抑制受體，這些淋巴細胞包括效應和調節(jié)CD4+ T細胞、效應CD8+ T細胞以及NK細胞。TIGIT與其同源配體PVR的結合直接抑制淋巴細胞激活。TIGIT和PVR廣泛表達在不同類型的實體瘤中，說明TIGIT-PVR信號通路可能是一種主要的腫瘤免疫逃逸機制，是繼PD-1/PD-L1之后的新型免疫檢查點。
中國科學技術大學田志剛、孫汭教授課題組曾在《NatureImmunology》雜志發(fā)表過關于TIGIT的研究成果。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)展過程中由于TIGIT的存在，NK細胞經(jīng)常處于耗竭狀態(tài)，而只有一小部分NK細胞表面有PD-1或CTLA-4，這意味著單純使用PD-1抑制劑并不會恢復大多數(shù)NK細胞的戰(zhàn)斗力，使用動物模型驗證后發(fā)現(xiàn)，抗TIGIT單抗可逆轉NK細胞耗竭并可用于多種腫瘤的免疫治療。
基于以上的機理,TIGIT靶點也一直有下一代免疫檢查位點抑制劑新貴之說,不少企業(yè)也開始涉及該靶點的藥物研發(fā)，尤其以羅氏的投入力度最大。同時阻斷TIGIT與PD-L1/PD-1可能產(chǎn)生協(xié)同抑制腫瘤的作用，羅氏也開始不斷探索TIGIT抑制劑與泰圣奇的聯(lián)用。
以PD-(L)1為基礎的聯(lián)合療法將逐漸改寫各癌種目前的一線療法已經(jīng)由理想變?yōu)榭捎|及的現(xiàn)實。
——TIGIT臨床藥物信息——
最后匯總下目前進展較快的8款在研產(chǎn)品，以供參考。
