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3月16日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命醫(yī)學(xué)部朱濤教授課題組在Nature Communications上發(fā)表題為Cancer Stem Cell Regulated Phenotypic Plasticity Protects Metastasized Cancer Cells from Ferroptosis的研究論文。

腫瘤干細(xì)胞具有自我更新、高度轉(zhuǎn)移和治療抵抗能力，其在腫瘤的惡性進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。腫瘤干細(xì)胞和非腫瘤干細(xì)胞群體在腫瘤發(fā)展過(guò)程中維持著亞群間的動(dòng)態(tài)平衡，每個(gè)亞群都可以重構(gòu)出整個(gè)腫瘤細(xì)胞群體。但維持腫瘤細(xì)胞亞群間動(dòng)態(tài)平衡的機(jī)制，及這種現(xiàn)象在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用尚不清楚。

課題組首先通過(guò)體外共培養(yǎng)及小鼠體內(nèi)共移植研究體系，發(fā)現(xiàn)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子負(fù)反饋抑制其自身干細(xì)胞特性。通過(guò)高通量篩選、熒光素酶報(bào)告等實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)DKK1在腫瘤干細(xì)胞分泌組中發(fā)揮關(guān)鍵作用。進(jìn)一步功能實(shí)驗(yàn)表明，腫瘤干細(xì)胞調(diào)控的自主性抑制作用可以促進(jìn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移處的腫瘤干細(xì)胞脫離靜息狀態(tài)，促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶的克隆化增殖。在多種乳腺癌轉(zhuǎn)移模型中，DKK1的小分子抑制劑幾乎可以完全阻斷肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

鐵死亡是一種非凋亡的細(xì)胞死亡過(guò)程，與細(xì)胞的異常代謝及脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)。相較于原位乳腺癌，肺轉(zhuǎn)移灶處于高活性氧及高鐵死亡的壓力下。本研究表明，腫瘤干細(xì)胞由于其高侵襲特性，在肺轉(zhuǎn)移灶相對(duì)富集，富集的腫瘤干細(xì)胞可以分泌DKK1負(fù)反饋抑制其干細(xì)胞特性。由于腫瘤干細(xì)胞對(duì)鐵死亡高度敏感，DKK1調(diào)控的腫瘤干細(xì)胞特性抑制可以保護(hù)肺轉(zhuǎn)移細(xì)胞免受鐵死亡，促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。

這項(xiàng)研究創(chuàng)新性提出了抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移性克隆化增殖步驟，而非腫瘤侵襲步驟可以有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。綜上，這項(xiàng)工作闡明了腫瘤干細(xì)胞調(diào)控的表型可塑性在腫瘤轉(zhuǎn)移性定植中的作用，并提供了抑制轉(zhuǎn)移的創(chuàng)新治療策略。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命醫(yī)學(xué)部武明明和張肖為本文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命醫(yī)學(xué)部朱濤教授、清華大學(xué)深圳國(guó)際研究生院Peter E.Lobie教授(科大兼職教授)為本文的共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和科大新醫(yī)學(xué)基金的資助。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29018-9

（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、科研部）