《金證研》南方資本中心 羅九/作者 映蔚/風(fēng)控

近三年間，上海賽倫生物技術(shù)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“賽倫生物”）兩度向資本市場(chǎng)發(fā)起沖擊。前次上市中，從上交所受理其上市申請(qǐng)文件到其撤材料告終，不過(guò)半年時(shí)間，賽倫生物“黯然離場(chǎng)”。而后2020年9月，賽倫生物更換了上市輔導(dǎo)機(jī)構(gòu)，重啟其上市計(jì)劃。

“卷土重來(lái)”的賽倫生物，有備而來(lái)?；仡欉^(guò)去，賽倫生物從通過(guò)設(shè)立子公司上海賽遠(yuǎn)生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“賽遠(yuǎn)生物”）注入安美木、CD47及TIM-3的研究成果，到轉(zhuǎn)讓賽遠(yuǎn)生物的控制權(quán)，一系列資本運(yùn)作背后，賽倫生物涉嫌突擊“包裝”增厚了其上市砝碼。

而歷經(jīng)一系列資本的“騰挪術(shù)”后，賽倫生物或還面臨信披的考驗(yàn)。其中關(guān)于賽遠(yuǎn)生物的凈利潤(rùn)，賽倫生物披露的數(shù)據(jù)與其交易對(duì)手、市場(chǎng)監(jiān)督管理局現(xiàn)“矛盾”，出現(xiàn)相隔不足10天虧損差額逾2,000萬(wàn)元的異象，賽遠(yuǎn)生物凈利潤(rùn)真實(shí)性撲所迷離。而且，賽倫生物四項(xiàng)發(fā)明專利或應(yīng)用于惡性腫瘤領(lǐng)域，其卻稱應(yīng)用于抗蝮蛇毒血清、馬破免疫球蛋白，涉嫌虛假陳述。

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一、突擊“包裝”，增厚上市砝碼

申請(qǐng)上市前，從通過(guò)設(shè)立子公司注入安美木、CD47及TIM-3的研究成果，到轉(zhuǎn)讓該子公司的控制權(quán)，一系列資本運(yùn)作背后，賽倫生物或增厚了其報(bào)表。

據(jù)簽署日為2021年8月21日的招股書(shū)（以下簡(jiǎn)稱“最新版招股書(shū)”），2016年8月15日，賽倫生物設(shè)立全資子公司賽遠(yuǎn)生物，擬將其與軍科院生物所（以下簡(jiǎn)稱“生物所”）研發(fā)所得的安美木、CD47及TIM-3相關(guān)的所有知識(shí)產(chǎn)權(quán)注入該公司，以繼續(xù)研發(fā)前述研發(fā)成果。

而截至最新版招股書(shū)簽署日2021年8月21日，賽遠(yuǎn)生物主要業(yè)務(wù)為腫瘤免疫領(lǐng)域的生物藥開(kāi)發(fā)，主要產(chǎn)品尚處于臨床試驗(yàn)階段，尚未開(kāi)展商業(yè)化生產(chǎn)、銷售業(yè)務(wù)，處于持續(xù)虧損狀態(tài)。

據(jù)賽倫生物2019年9月26日簽署的《關(guān)于上海賽倫生物技術(shù)股份有限公司首次公開(kāi)發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市申請(qǐng)文件第二輪審核問(wèn)詢函的回復(fù)》（以下簡(jiǎn)稱“2019年第二輪問(wèn)詢回復(fù)”）、簽署日為2020年11月4日的招股書(shū)（以下簡(jiǎn)稱“2020年招股書(shū)”）及最新版招股書(shū)，2016-2020年，賽遠(yuǎn)生物凈利潤(rùn)分別為-1,295.12萬(wàn)元、-1,038.5萬(wàn)元、-3,455.16萬(wàn)元、-2,720.64萬(wàn)元、-4,182.02萬(wàn)元，合計(jì)為-12,691.44萬(wàn)元。

顯然，若不置出賽遠(yuǎn)生物控制權(quán)，持續(xù)虧損的賽遠(yuǎn)生物或?qū)⒊掷m(xù)“吞噬”賽倫生物的利潤(rùn)。

據(jù)簽署日為2019年8月26日的《關(guān)于上海賽倫生物技術(shù)股份有限公司首次公開(kāi)發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市申請(qǐng)文件審核問(wèn)詢函的回復(fù)》（以下簡(jiǎn)稱“2019年首輪問(wèn)詢回復(fù)”），賽倫生物被要求補(bǔ)充測(cè)算將賽遠(yuǎn)生物納入合并報(bào)表對(duì)其報(bào)告期（其2019年所提交招股書(shū)的報(bào)告期內(nèi)為2016-2018年）各年的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)的影響。

據(jù)2019年首輪問(wèn)詢回復(fù)，2016-2018年，賽倫生物所披露的營(yíng)業(yè)收入8,882.58萬(wàn)元、12,238.27萬(wàn)元、15,129.82萬(wàn)元，凈利潤(rùn)分別為699.4萬(wàn)元、10,031.78萬(wàn)元、5,097.24萬(wàn)元，扣非后凈利潤(rùn)分別為634.26萬(wàn)元、3,235.99萬(wàn)元、4,024.74萬(wàn)元。

據(jù)2019年首輪問(wèn)詢回復(fù)，假設(shè)賽遠(yuǎn)生物報(bào)告期內(nèi)的股權(quán)未發(fā)生變動(dòng)、賽倫生物仍系將賽遠(yuǎn)生物納入合并報(bào)表，2016-2018年，賽倫生物營(yíng)業(yè)收入不發(fā)生變更，凈利潤(rùn)則分別為699.4萬(wàn)元、3,049.67萬(wàn)元、1,334.96萬(wàn)元，扣非后凈利潤(rùn)分別為634.26萬(wàn)元、2,895.3萬(wàn)元、1,211.94萬(wàn)元。

即倘若仍納入賽倫生物合并范圍內(nèi)，賽倫生物2017-2018年凈利潤(rùn)或?qū)⒎謩e減少6,982.11萬(wàn)元、3,762.28萬(wàn)元。顯然，賽倫生物若未將賽遠(yuǎn)生物的控制權(quán)轉(zhuǎn)讓，持續(xù)虧損的賽遠(yuǎn)生物將“拖累”其凈利潤(rùn)。

另一面，資本運(yùn)作或增厚了賽倫生物的非經(jīng)常性損益。

據(jù)2020年招股書(shū)及最新版招股書(shū)，2017-2020年，賽倫生物根據(jù)權(quán)益法核算對(duì)賽遠(yuǎn)生物的投資收益為-415.39萬(wàn)元、-854.46萬(wàn)元、-598.54萬(wàn)元、-920.04萬(wàn)元。

據(jù)最新版招股書(shū)及2020年招股書(shū)，2017-2020年，賽倫生物非經(jīng)常性損益主要為非流動(dòng)資產(chǎn)處置損益、政府補(bǔ)助及委托他人投資或管理資產(chǎn)的損益。

其中，2017年，賽倫生物因處置賽遠(yuǎn)生物的長(zhǎng)期股權(quán)投資產(chǎn)生的投資收益分別為5,245.48萬(wàn)元；以“安美木”向賽遠(yuǎn)生物出資及轉(zhuǎn)讓CD47和TIM-3給賽遠(yuǎn)生物，形成資產(chǎn)處置收益1,886.6萬(wàn)元。

2018年，賽倫生物將賽遠(yuǎn)生物18%的股權(quán)轉(zhuǎn)讓給上海辰巒，確認(rèn)投資收益281.39萬(wàn)元，同時(shí)根據(jù)處置股權(quán)比例確認(rèn)2017年度無(wú)形資產(chǎn)出資及轉(zhuǎn)讓順流交易中已實(shí)現(xiàn)的投資收益金額為565.98萬(wàn)元，合計(jì)為847.37萬(wàn)元。

此外2020年，由于賽倫生物2017年度轉(zhuǎn)讓給賽遠(yuǎn)生物CD47和TIM-3形成的未實(shí)現(xiàn)順流交易在2020年實(shí)現(xiàn)，確認(rèn)了投資收益316.8萬(wàn)元。

2017-2020年，賽倫生物歸屬于母公司股東的凈利潤(rùn)分別為10,105.66萬(wàn)元、4,206.32萬(wàn)元、6,575.61萬(wàn)元、6,317.38萬(wàn)元，歸屬于發(fā)行人股東扣除非經(jīng)常性損益后的凈利潤(rùn)3,323.75萬(wàn)元、3,282.65萬(wàn)元、6,225.71萬(wàn)元、5,648.86萬(wàn)元。

可見(jiàn)，2017-2020年，賽倫生物就賽遠(yuǎn)生物相關(guān)事宜，合計(jì)確認(rèn)了非經(jīng)常性損益8,296.25萬(wàn)元。

其中2017年確認(rèn)非經(jīng)常性損益7,132.08萬(wàn)元。同年，賽倫生物歸屬于母公司股東的凈利潤(rùn)為10,105.66萬(wàn)元，歸屬于發(fā)行人股東扣除非經(jīng)常性損益后的凈利潤(rùn)為3,323.75萬(wàn)元。

相較之下，通過(guò)向賽遠(yuǎn)生物注入CD47、TIM-3等技術(shù)并處置賽遠(yuǎn)生物股權(quán)，賽倫生物是否因此“增厚”了其利潤(rùn)？猶未可知。

圍繞賽遠(yuǎn)生物的“故事”尚未講完。

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二、賽遠(yuǎn)生物凈利潤(rùn)驚現(xiàn)“兩個(gè)版本”，相隔不足10天虧損差額逾2,000萬(wàn)元

疑云遠(yuǎn)未散去。轉(zhuǎn)讓賽遠(yuǎn)生物控制權(quán)當(dāng)年，關(guān)于賽遠(yuǎn)生物的凈利潤(rùn)，賽倫生物披露的數(shù)據(jù)與天士力、市場(chǎng)監(jiān)督管理局現(xiàn)“矛盾”。

2022年1月7日，《金證研》南方資本中心在《賽倫生物“資本局”浮盈超億元 評(píng)估先上車后補(bǔ)票交易價(jià)格或遭內(nèi)定》提及，圍繞賽遠(yuǎn)生物的資本運(yùn)作，天士力醫(yī)藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“天士力”）作為后來(lái)者入局。

需要指出的是，2017年4月，賽倫生物喪失對(duì)賽遠(yuǎn)生物控制權(quán)，當(dāng)年5月起不再并表。

據(jù)最新版招股書(shū)，2017年4月，上市公司天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“天士力醫(yī)藥”）控股子公司天士力通過(guò)從賽倫生物處受讓股權(quán)及增資的方式，取得了賽遠(yuǎn)生物60%的股權(quán)，賽倫生物對(duì)賽遠(yuǎn)生物的持股比例降至40%。截至2017年4月30日，賽倫生物已喪失對(duì)賽遠(yuǎn)生物的控制權(quán)，自2017年5月起不再將其納入合并范圍，并通過(guò)權(quán)益法核算對(duì)賽遠(yuǎn)生物的投資。

即賽遠(yuǎn)生物是賽倫生物原全資子公司，截至最新版招股書(shū)簽署日2021年8月21日為賽倫生物持股22%的參股公司。

最新版招股書(shū)顯示，報(bào)告期內(nèi)即2018-2020年，賽遠(yuǎn)生物從事與處于臨床階段腫瘤治療領(lǐng)域有關(guān)的新藥研發(fā)工作，主要產(chǎn)品尚處于臨床試驗(yàn)階段，尚未開(kāi)展商業(yè)化生產(chǎn)、銷售業(yè)務(wù)，尚未形成收入故處于持續(xù)虧損狀態(tài)。

且賽倫生物將2018年、2019年及2020年因采用權(quán)益法核算而確認(rèn)賽遠(yuǎn)生物的凈損益確認(rèn)為投資損失，從而對(duì)報(bào)告期內(nèi)賽倫生物的利潤(rùn)總額造成影響。2018年、2019年以及2020年，賽倫生物因上述情況而在合并報(bào)表中確認(rèn)的投資損失金額分別為854.46萬(wàn)元、598.54萬(wàn)元、920.04萬(wàn)元。

值得一提的是，賽遠(yuǎn)生物2017年1-4月凈利潤(rùn)為-1.46萬(wàn)元。

據(jù)2019年首輪問(wèn)詢回復(fù)，2017年1-4月，賽遠(yuǎn)生物凈利潤(rùn)為-1.46萬(wàn)元，2017年5-12月，賽遠(yuǎn)生物凈利潤(rùn)為-1,037.04萬(wàn)元。

據(jù)2019年第二輪問(wèn)詢回復(fù)，2017年，賽遠(yuǎn)生物凈利潤(rùn)為-1,038.5萬(wàn)元。

然而天士力控股股東天士力醫(yī)藥披露，截至2017年5月8日，賽遠(yuǎn)生物凈利潤(rùn)為-2,332.04萬(wàn)元。

而據(jù)天士力控股股東天士力醫(yī)藥2017年報(bào)，報(bào)告期內(nèi)天力士醫(yī)藥發(fā)生非同一控制下企業(yè)合并，截至2017年5月8日，取得賽遠(yuǎn)生物60%股權(quán)并實(shí)質(zhì)控制了賽遠(yuǎn)生物，自2017年5月起將賽遠(yuǎn)生物納入合并財(cái)務(wù)報(bào)表范圍。

其中，天士力控股股東天士力醫(yī)藥2017年報(bào)指出，截至購(gòu)買日即2017年5月8日，賽遠(yuǎn)生物凈利潤(rùn)為-2,332.04萬(wàn)元。

據(jù)市場(chǎng)監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)，2017年，賽遠(yuǎn)生物凈利潤(rùn)為-2,333萬(wàn)元。

這意味著，賽倫生物稱賽遠(yuǎn)生物2017年凈利潤(rùn)為-1,038.5萬(wàn)元，其中2017年1-4月凈利潤(rùn)為-1.46萬(wàn)元，而天力士控股股東稱賽遠(yuǎn)生物截至2017年5月8日凈利潤(rùn)為-2,332.04萬(wàn)元，市場(chǎng)監(jiān)督管理局披露的賽遠(yuǎn)生物2017年凈利潤(rùn)則為-2,333萬(wàn)元。即在賽遠(yuǎn)生物尚未開(kāi)展商業(yè)化生產(chǎn)、銷售業(yè)務(wù)尚未形成收入情況下，賽倫生物披露賽遠(yuǎn)生物凈利潤(rùn)或與天力士控股股東及市場(chǎng)監(jiān)督管理局披露的數(shù)據(jù)“矛盾”，財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)真實(shí)性或遭拷問(wèn)。

按照天力士控股股東及市場(chǎng)監(jiān)督管理局披露的數(shù)據(jù)，從2017年1-4月，到2017年5月8日，凈利潤(rùn)從-1.4萬(wàn)元到-2,332.04萬(wàn)元，相隔不足10天，為何賽遠(yuǎn)生物的凈利潤(rùn)暴跌？其中賽倫生物是否存在少披賽遠(yuǎn)生物虧損金額以美化其報(bào)表利潤(rùn)的嫌疑？不得而知。

關(guān)于賽遠(yuǎn)生物存在的異象不止于此。

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三、4項(xiàng)發(fā)明專利或應(yīng)用于惡性腫瘤領(lǐng)域，與現(xiàn)有產(chǎn)品相悖涉嫌虛假陳述

經(jīng)《金證研》南方資本中心研究，賽倫生物11項(xiàng)發(fā)明專利均應(yīng)用于其主要產(chǎn)品，均系形成主營(yíng)業(yè)務(wù)收入的發(fā)明專利。但其中4項(xiàng)發(fā)明專利的技術(shù)范疇或?qū)儆谥委煇盒阅[瘤領(lǐng)域，與招股書(shū)披露應(yīng)用于抗蝮蛇毒血清、馬破免疫球蛋白或不匹配。

據(jù)最新版招股書(shū)，賽倫生物主要產(chǎn)品為抗蛇毒血清系列、馬破免疫球蛋白、抗狂犬病血清。

其中，抗蛇毒血清系列產(chǎn)品包括抗蝮蛇毒血清、抗五步蛇毒血清、抗銀環(huán)蛇毒血清、抗眼鏡蛇毒血清。

根據(jù)《金證研》南方資本中心研究，2020年，賽倫生物抗蛇毒血清系列產(chǎn)品銷售收入占營(yíng)業(yè)收入比重為60.77%，馬破免疫球蛋白銷售收入占營(yíng)業(yè)收入比重為39.16%，抗狂犬病血清銷售收入占營(yíng)業(yè)收入比重為0.01%。

據(jù)最新版招股書(shū)，破傷風(fēng)人免疫球蛋白指由含高效價(jià)破傷風(fēng)抗體的健康人血漿，經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法分離純化，并經(jīng)病毒去除和滅活處理制成，含高效價(jià)的破傷風(fēng)抗體，能中和破傷風(fēng)毒素，從而起到預(yù)防和治療破傷風(fēng)梭菌感染的作用。

抗蛇毒血清指含有特異性抗體，具有中和相應(yīng)蛇毒的作用?？箍袢⊙逯高m應(yīng)癥為用于配合狂犬病疫苗對(duì)被瘋動(dòng)物嚴(yán)重咬傷如頭、臉、頸部或多部位咬傷者進(jìn)行預(yù)防注射。

據(jù)最新版招股書(shū)，賽倫生物主要產(chǎn)品所依托的核心技術(shù)包括毒素蛋白質(zhì)組學(xué)研究、抗原精制技術(shù)、佐劑開(kāi)發(fā)技術(shù)、免疫及單采漿技術(shù)、高效病毒滅活技術(shù)、胃蛋白酶消化工藝優(yōu)化、現(xiàn)代柱層析純化技術(shù)、抗毒素保護(hù)效價(jià)檢測(cè)技術(shù)。賽倫生物業(yè)務(wù)收入均為來(lái)源于核心技術(shù)的收入。

此外，賽倫生物擁有的11項(xiàng)發(fā)明專利均應(yīng)用于主要產(chǎn)品，其中4項(xiàng)和生物所合作研發(fā)取得。

據(jù)2021年2月23日簽署的《關(guān)于上海賽倫生物技術(shù)股份有限公司首次公開(kāi)發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市申請(qǐng)文件的審核問(wèn)詢函的回復(fù)》（以下簡(jiǎn)稱“2021年首輪問(wèn)詢回復(fù)”），截至簽署日2021年2月23日，賽倫生物共有11項(xiàng)授權(quán)發(fā)明專利，均系應(yīng)用于形成主營(yíng)業(yè)務(wù)收入的發(fā)明專利。

其中發(fā)明專利“人源抗人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體及其應(yīng)用”（對(duì)應(yīng)專利號(hào)為ZL201210533178.3）、“一種穩(wěn)定性高的人源抗VEGF抗體及其應(yīng)用”（對(duì)應(yīng)專利號(hào)為ZL201310075262.X）、“一種穩(wěn)定性高的人源抗VEGF抗體及其應(yīng)用”（對(duì)應(yīng)專利號(hào)為ZL201410461126.9）、“一種穩(wěn)定性高的人源抗VEGF抗體及其應(yīng)用”（對(duì)應(yīng)專利號(hào)為ZL201410461635.1）所應(yīng)用的主營(yíng)業(yè)務(wù)產(chǎn)品均為“抗蝮蛇毒血清、馬破免疫球蛋白”。且發(fā)明專利ZL201410461126.9、ZL201410461635.1為發(fā)明專利ZL201310075262.X的分案申請(qǐng)專利。

值得一提的是，上述4項(xiàng)合作研發(fā)專利均系賽倫生物與生物所合作研發(fā)取得。

據(jù)2021年首輪問(wèn)詢回復(fù)，2011年賽倫生物與生物所簽訂了《基于大容量全合成人抗體庫(kù)技術(shù)平臺(tái)的治療性抗體研制項(xiàng)目（II期）合作研發(fā)合同》開(kāi)展合作研發(fā)，而上述4項(xiàng)合作研發(fā)專利均系賽倫生物與生物所在前述合作研發(fā)中取得。2016年賽倫生物與生物所簽訂了《合作研發(fā)終止協(xié)議》，上述合作研發(fā)已終止，終止后上述4項(xiàng)合作研發(fā)專利的所有權(quán)仍歸屬于賽倫生物。

然而，上述合作研發(fā)的4項(xiàng)發(fā)明專利，目的在于制備治療結(jié)腸癌等惡性腫瘤藥物。

據(jù)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局公開(kāi)信息，截至查詢?nèi)?021年12月29日，發(fā)明專利“人源抗人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體及其應(yīng)用”（對(duì)應(yīng)專利號(hào)為ZL201210533178.3），申請(qǐng)人為賽倫生物。2017年4月18日，該專利的申請(qǐng)人由賽倫生物、生物所變更為賽倫生物。該專利的申請(qǐng)日為2012年12月11日，授權(quán)公告日為2014年7月16日。

據(jù)上述專利的專利說(shuō)明書(shū)，該專利的背景技術(shù)顯示，新生血管形成牽涉各種病癥的病理發(fā)生過(guò)程，包括實(shí)體瘤、增生性視網(wǎng)膜病變、與年齡相關(guān)的黃斑退行性病變、關(guān)節(jié)炎和銀屑病。相關(guān)研究證實(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）是腫瘤和視網(wǎng)膜病變中新生血管形成的關(guān)鍵因子。抗VEGF單克隆抗體或VEGF其他抑制劑在實(shí)體瘤及各種眼內(nèi)新生血管性病變的治療中將具有良好的應(yīng)用前景。2004年，針對(duì)VEGF靶標(biāo)的治療用人源化抗體貝伐單抗（阿伐斯汀，商品名阿伐斯汀，即阿伐斯?。┙?jīng)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療結(jié)腸癌，其后又陸續(xù)被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞型肺癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌和惡性膠質(zhì)瘤目前其年銷售額已經(jīng)超過(guò)60億美元。另一株上市的人源化Fab抗體ranibizumab也于2006年批準(zhǔn)上市，用于治療濕性視黃斑變性。

而該發(fā)明通過(guò)基因工程手段和噬菌體表面展示技術(shù)，從全合成單鏈人抗體庫(kù)中篩選出抗VEGF基因工程單鏈抗體，獲得其可變區(qū)基因序列，通過(guò)生物信息學(xué)手段對(duì)其CDR區(qū)氨基酸進(jìn)行改造，并利用鏈交換的方法，通過(guò)突變庫(kù)構(gòu)建與篩選，最終獲得一系列高親和力抗VEGF抗體，其和人VEGF的親和力為10-9～10-11M。該發(fā)明專利完成了抗體的免疫活性和生物活性鑒定，證實(shí)其具有拮抗VEGF與VEGFR2結(jié)合的特性，能有效抑制VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。該發(fā)明為將來(lái)針對(duì)VEGF靶標(biāo)的抗腫瘤和老年性視黃斑變性提供一種新的特異性候選抗體分子。

且該發(fā)明專利的技術(shù)領(lǐng)域?yàn)?，涉及治療用人源基因工程抗體的制備及應(yīng)用，主要是特異性針對(duì)新生血管尤其是特異性針對(duì)惡性腫瘤和視網(wǎng)膜病變中新生血管形成的關(guān)鍵因子VEGF，具有抑制腫瘤和其他新生血管形成相關(guān)疾病中VEGF的生物學(xué)活性，從而達(dá)到抑制惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移及各種眼內(nèi)新生血管性病變的治療或診斷用基因工程抗體。

具體而言，該發(fā)明專利的第一個(gè)目的在于提供人源抗VEGF抗體及其活性片段的氨基酸序列。

第二個(gè)目的在于提供編碼上述抗體或其活性片段的編碼基因。

第三個(gè)目的在于提供上述抗體及其活性片段在治療惡性腫瘤及其他病理性血管發(fā)生類疾病中的應(yīng)用。

且該發(fā)明專利通過(guò)噬菌體展示技術(shù)獲得7株抗VEGF165的全人源抗體，利用上述獲得的人源中和性抗VEGF基因工程抗體可變區(qū)基因以及上述每個(gè)抗體基因特征下的全抗體基因，可以在原核細(xì)胞、酵母細(xì)胞、真核細(xì)胞及任何重組系統(tǒng)中表達(dá)和生產(chǎn)此抗體，或以此為基礎(chǔ)改建后的含有此抗體基因的任何其它基因，獲得具有中和VEGF生物學(xué)活性的抗體產(chǎn)物，或利用體外標(biāo)記或交聯(lián)的方法獲得的復(fù)合物，制成臨床上用于治療惡性腫瘤或其他病理學(xué)血管發(fā)生相關(guān)疾病的特異性抗體藥物。

且實(shí)施例1大容量噬菌體抗體庫(kù)的大規(guī)模篩選顯示，抗VEGF特異性抗體的淘選包括“以1:9的比例加入對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的大腸桿菌XL1-Blue”步驟，噬菌體抗體轉(zhuǎn)換為全抗體包括“對(duì)篩選獲得的噬菌體抗體（包括ScFv和Fab）進(jìn)行全抗體改造，重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)化大腸桿菌DH5α，通過(guò)對(duì)重組質(zhì)粒進(jìn)行菌液PCR及測(cè)序鑒定，獲得構(gòu)建正確的全抗體輕重鏈表達(dá)載體”步驟。

另外，據(jù)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局公開(kāi)信息，截至查詢?nèi)?021年12月29日，發(fā)明專利“一種穩(wěn)定性高的人源抗VEGF抗體及其應(yīng)用”（對(duì)應(yīng)專利號(hào)為ZL201310075262.X）申請(qǐng)人為賽倫生物和生物所。2017年4月18日，該專利的申請(qǐng)人由生物所、賽倫生物，變更為賽倫生物全資子公司上海賽倫生物技術(shù)大豐有限公司、賽倫生物。該專利的申請(qǐng)日為2013年3月8日，授權(quán)公告日為2014年11月5日。

該專利背景技術(shù)顯示，抗體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性是影響其能否成為一個(gè)好的臨床藥物分子的重要因素之一，良好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性是維持抗體與抗原特異性結(jié)合能力的基礎(chǔ)。申請(qǐng)人一直從事原創(chuàng)性治療性抗體的研發(fā)工作，通過(guò)自構(gòu)建的大容量人抗體資源庫(kù)技術(shù)獲得了一些原創(chuàng)性候選抗體品種。在VEGF靶標(biāo)抗原治療性抗體的研究中，申請(qǐng)人獲得了一株在體外具有和貝伐單抗中和活性相當(dāng)?shù)目贵w分子，有望成為全新的抗VEGF候選藥物。但其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較差。因此需要獲得穩(wěn)定性明顯改善的突變體抗體分子，為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)抗VEGF藥物奠定基礎(chǔ)，同時(shí)也希望完善對(duì)抗體分子物理結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的理論認(rèn)識(shí)以及計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)在該領(lǐng)域的不足和缺陷，為其他抗體藥物的改造提供技術(shù)和理論支持。

且專利說(shuō)明書(shū)顯示，該發(fā)明專利涉及蛋白質(zhì)工程領(lǐng)域，尤其是涉及治療用人源抗VEGF抗體的體外熱穩(wěn)定性改造，具體地，涉及針對(duì)一株抗VEGF人源抗體，通過(guò)計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)對(duì)抗體進(jìn)行結(jié)構(gòu)模建，并對(duì)影響抗體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的氨基酸進(jìn)行定點(diǎn)突變，通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)突變體進(jìn)行親和力和熱穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)，篩選獲得了熱穩(wěn)定性明顯提高的突變體抗體。

該發(fā)明專利目的在于提供熱穩(wěn)定性明顯提高的抗VEGF抗體及其活性片段,其提供的抗體，可以做診斷或治療用。在診斷應(yīng)用時(shí)，該發(fā)明提供一種檢測(cè)VEGF蛋白存在的方法，還提供了上述抗體在制備以VEGF為靶標(biāo)的疾病治療藥物中的應(yīng)用。

不難看出，與生物所合作研發(fā)所得的上述4項(xiàng)發(fā)明專利，發(fā)明專利“人源抗人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體及其應(yīng)用”目的在于獲得可抑制VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、貝伐單抗中和活性相當(dāng)?shù)目贵w，另外3項(xiàng)專利目的則在于提供熱穩(wěn)定性明顯提高的抗VEGF抗體及其活性片段，而貝伐單抗是治療結(jié)腸癌等惡性腫瘤的主要藥物之一。顯然上述4項(xiàng)專利或主要用于制備治療惡性腫瘤相關(guān)疾病的藥物。

需要指出的是，賽倫生物參股公司賽遠(yuǎn)生物在研產(chǎn)品安美木，主要用于治療直腸癌。

據(jù)最新版招股書(shū)，賽遠(yuǎn)生物主要從事腫瘤免疫領(lǐng)域的生物藥開(kāi)發(fā)。

截至2021年8月21日，賽遠(yuǎn)生物主要研發(fā)項(xiàng)目“安美木”一期臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，目前安美木的最新研發(fā)進(jìn)展處于Ib/II期。2020年7月賽遠(yuǎn)生物進(jìn)行了Ib/II期中期分析并形成了《重組全人源抗EGFR單克隆抗體注射液治療RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者的安全性及有效性的Ib/II期臨床試驗(yàn)第一階段（Ib期）臨床研究報(bào)告》。

據(jù)天士力招股書(shū)，天士力對(duì)應(yīng)結(jié)直腸癌的在研產(chǎn)品即為安美木。

需要指出的是，2022年1月4日，《金證研》南方資本中心在《賽倫生物跨界傍生物所研發(fā)抗癌產(chǎn)品 “買斷”技術(shù)未評(píng)估或致國(guó)資流失》指出，安美木系與生物所合作研發(fā)的研發(fā)成果已“注入”賽遠(yuǎn)生物。

上述或表明，賽倫生物稱，所擁有的11項(xiàng)發(fā)明專利均應(yīng)用主營(yíng)業(yè)務(wù)，其中4項(xiàng)發(fā)明專利是賽倫生物和生物所合作研發(fā)的，應(yīng)用于賽倫生物主要產(chǎn)品抗蝮蛇毒血清、馬破免疫球蛋白。但國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局顯示，上述除了兩項(xiàng)分案專利的兩項(xiàng)發(fā)明專利，發(fā)明目的在于制備治療結(jié)腸癌等惡性腫瘤藥物，提供針對(duì)VEGF靶標(biāo)的抗腫瘤的、具有和貝伐單抗（治療結(jié)腸癌等惡性腫瘤主要藥物之一）中和活性相當(dāng)?shù)囊环N新的特異性候選抗體分子，該抗體能有效抑制VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，可制成臨床上用于治療惡性腫瘤或其他病理學(xué)血管發(fā)生相關(guān)疾病的特異性抗體藥物。發(fā)明專利涉及的發(fā)明目的與內(nèi)容，是否與賽倫生物稱上述4項(xiàng)發(fā)明專利應(yīng)用于抗蝮蛇毒血清、馬破免疫球蛋白的情形矛盾？

另一方面，2011年，賽倫生物與生物所開(kāi)展研發(fā)合作，產(chǎn)生安美木單抗、CD47、TIM-3。2016年，賽倫生物成立全資子公司賽遠(yuǎn)生物主要用于繼續(xù)開(kāi)發(fā)其與生物所合作研發(fā)的安美木項(xiàng)目。其后2017年，賽倫生物將賽遠(yuǎn)生物控制權(quán)轉(zhuǎn)讓予天士力，并同時(shí)將安美木所有無(wú)形資產(chǎn)以及和生物所研發(fā)的CD47靶點(diǎn)及TIM-3靶點(diǎn)等相關(guān)技術(shù)一并轉(zhuǎn)予賽遠(yuǎn)生物，其中賽遠(yuǎn)生物主營(yíng)業(yè)務(wù)為從事腫瘤免疫領(lǐng)域的生物藥開(kāi)發(fā)，安美木的適應(yīng)癥為結(jié)直腸癌。

上述4項(xiàng)發(fā)明專利是否實(shí)際上是安美木項(xiàng)目形成的相關(guān)專利？且賽倫生物所稱的“擁有上述4項(xiàng)發(fā)明專利并應(yīng)于主要產(chǎn)品”與“安美木相關(guān)無(wú)形資產(chǎn)已全部轉(zhuǎn)予賽遠(yuǎn)生物”是否存在矛盾？專利內(nèi)容與應(yīng)用產(chǎn)品或不匹配背后，是否反映賽倫生物與賽遠(yuǎn)生物存在資產(chǎn)混淆的嫌疑？此外，賽倫生物稱上述4項(xiàng)發(fā)明專利應(yīng)用于其主要產(chǎn)品抗蝮蛇毒血清、馬破免疫球蛋白，均屬于其形成主營(yíng)業(yè)務(wù)收入相關(guān)發(fā)明專利之一，又是否涉嫌虛假陳述？均不得而知。

至此，賽倫生物稱其為“專注于抗血清抗毒素領(lǐng)域的生物醫(yī)藥企業(yè)”，又為何手握4項(xiàng)或應(yīng)用于惡性腫瘤領(lǐng)域的發(fā)明專利？翻開(kāi)賽遠(yuǎn)生物輾轉(zhuǎn)易主的“歷史”，背后涌動(dòng)的“暗流”，又將流向何方？