異體共生(HPB)因其在多種小鼠組織中的功能性返老還童作用而聞名。然而，它對生物年齡和長期健康的影響尚不清楚。

2023年7月27日，哈佛醫(yī)學(xué)院Vadim N. Gladyshev及杜克大學(xué)James P. White共同通訊在Nature Aging?在線發(fā)表題為“Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation”的研究論文，該研究表明通過手術(shù)連接年輕和老年小鼠循環(huán)系統(tǒng)的過程減緩了細胞水平的衰老過程，也即是說年輕的血液能夠延緩衰老，并將老年動物的壽命延長了多達10%。該已經(jīng)進行了延長(3個月)的HPB，隨后進行了2個月的吻合對脫離期。老年離體小鼠的生理參數(shù)得到改善，壽命比對照組等慢性小鼠長?；谑褂脙蓚€獨立平臺的幾個時鐘模型，HPB顯著降低了血液和肝臟的表觀遺傳年齡。

值得注意的是，這種返老還童的效果甚至在2個月后仍然存在。吻合小鼠的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀基因組譜顯示出一種介于老年和年輕之間的中間表型，表明存在全局性的多組返老返老效應(yīng)。此外，老年HPB小鼠表現(xiàn)出與衰老相反的基因表達變化，但類似于幾種延長壽命的干預(yù)措施。總之，該研究揭示了長期的HPB導(dǎo)致持久的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組重塑，最終延長壽命和健康壽命。

衰老是慢性病的主要危險因素。它會在生物組織的許多層面上造成損傷的積累，并導(dǎo)致器官功能的普遍和破壞性下降，導(dǎo)致不可避免的死亡。盡管許多人試圖通過干預(yù)延長壽命和改善特定的衰老表型，但衰老本身通常被認為是一個不可逆轉(zhuǎn)的過程。然而，最近基于DNA甲基化的高級衰老生物標志物(即甲基化時鐘)的發(fā)展和應(yīng)用對這一概念提出了挑戰(zhàn)。通過對各種長壽干預(yù)措施(包括熱量限制(CR)、遺傳模型和細胞重編程)的減齡效應(yīng)的評估，甲基化時鐘已被普遍認為是生物體生物年齡的可靠預(yù)測指標，是生物體在生物學(xué)上而不是按時間順序衰老的一種衡量標準。值得注意的是，DNA甲基化時鐘已經(jīng)成功地預(yù)測了幾種干預(yù)措施的表觀遺傳年齡逆轉(zhuǎn)，包括重編程因子表達和用藥物或血液成分治療。最近，時鐘也被用來揭示和描述發(fā)生在早期胚胎發(fā)育中的自然返老事件。然而，在干預(yù)的情況下，預(yù)測的表觀遺傳年齡逆轉(zhuǎn)是否持續(xù)，是否與更長的壽命相關(guān)，是否表現(xiàn)在改善的生理功能上，仍是一個謎。自20世紀50年代以來，異體共生(HPB)模型被用于研究調(diào)節(jié)衰老過程的循環(huán)因子。最近的工作已經(jīng)建立了這個模型，作為一個概念的證明，年輕的循環(huán)可以恢復(fù)舊的組織功能。事實上，HPB對衰老表型的改善作用在包括肌肉、肝臟、心臟、大腦和骨骼在內(nèi)的組織中都是明顯的。值得注意的是，這些效果通常在異體共生4-5周后觀察到。在急性異慢性血液交換(非異體共生)中也觀察到類似的結(jié)果，顯示“年輕血液”對老年受體的肌肉、肝臟和大腦有有益的作用。異慢性年輕血漿移植也能改善與年齡相關(guān)疾病的病理，如在小鼠阿爾茨海默病模型中所示。盡管HPB對衰老細胞和組織有不同的影響，但人們對其分子機制的了解有限。同樣，血液和血漿交換的即時效果是否在手術(shù)后持續(xù)仍是未知的。最后，由于之前缺乏精確的量化方法，目前尚不清楚HPB是否可以減緩或逆轉(zhuǎn)生物體的表觀遺傳衰老。

長時間的異體共生的脫離導(dǎo)致壽命和健康壽命的延長（圖源自Nature Aging?）先前有報道但很少使用的HPB手術(shù)是異體共生后小鼠的脫離。該技術(shù)先前已被用于使用不同的示蹤技術(shù)驗證細胞移植。最近的一項研究顯示，在手術(shù)脫離數(shù)月后，HPB導(dǎo)致的年輕骨髓壁龕中仍存在衰老的造血干細胞；然而，目前還沒有研究調(diào)查壽命或HPB對健康壽命的長期影響。盡管脫離需要對動物進行第二次手術(shù)，但它允許在吻合小鼠的情況下難以獲得的生理和壽命測量。該已經(jīng)報告了一項長期HPB研究的結(jié)果。作者發(fā)現(xiàn)，與幼鼠脫離的老年小鼠壽命延長，衰老生物學(xué)的幾個方面都有所改善。通過綜合表觀遺傳時鐘和RNA測序(RNA-seq)分析，觀察到HPB 3個月后老年小鼠的表觀遺傳年齡明顯降低，即使在剝離2個月后也能持續(xù)。值得注意的是，這種恢復(fù)活力的效果比在更傳統(tǒng)的短期HPB中觀察到的效果更強，并且不受手術(shù)效果或身體活動變化的影響。研究發(fā)現(xiàn)，長期HPB的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳譜介于年輕和老年等慢性對之間，HPB與普通延長壽命干預(yù)的效果呈正相關(guān)，并抵消衰老相關(guān)的基因表達變化。總之，該研究表明，長期接觸年輕循環(huán)后，表觀遺傳年齡可以以持續(xù)的方式系統(tǒng)性地減慢。這為異體共生及其更多的生物再生轉(zhuǎn)化衍生物的研究開辟了令人興奮的新途徑。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-023-00451-9