在那些看似安靜沉默，面無表情高鐵車廂的emo大學(xué)生群體中，有著無數(shù)正在嘶吼咆哮的聲音，只是你聽不見而已。他們早已經(jīng)帶上降噪耳機，屏蔽了一切不相干的人和事。

——北北

這篇文章的影響因子并不高，發(fā)表在Clinical and Translational Oncology期刊上的一篇文獻《Expert consensus of the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology on the determination of biomarkers in pancreatic and biliary tract cancer》，之所以翻譯這篇文章，源于最近主要的精力都放在胰腺癌和膽道惡性腫瘤等難治性癌癥，隨著腫瘤精準(zhǔn)治療理念的普及，對于這些高度異質(zhì)性的難治性癌癥的治療，自然是期望通過Biomarker的探索，實現(xiàn)同病異治。

——摘 要——

胰腺癌和膽道癌的預(yù)后較差。近年來，新診斷技術(shù)的發(fā)展，有效促進了臨床醫(yī)生有關(guān)這些腫瘤發(fā)展中涉及的主要基因改變。多項研究也評估了部分生物標(biāo)志物在癌癥治療中的作用，如胰腺癌中的BRCA、膽道癌中的IDH1或FGFR2以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或NTRK融合突變，以預(yù)測不同Biomarker患者人群的治療反應(yīng)情況。西班牙病理學(xué)學(xué)會（SEAP）和西班牙醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（SEOM）出臺了專家共識，回顧了以上生物標(biāo)志物在致癌過程中的作用及其臨床意義，例如：多項研究探索了生物標(biāo)志物對特定治療（化療、免疫治療或靶向治療）反應(yīng)的預(yù)測性。在此基礎(chǔ)上，本文提出了一系列優(yōu)化這些生物標(biāo)志物測定的建議，以饗讀者。

——胰腺癌——

BRCA1或BRCA2

晚期胰腺癌有兩種標(biāo)準(zhǔn)一線治療：吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇（AG方案）；葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑的四藥聯(lián)合方案（FOLFIRINOX方案）。在臨床實際應(yīng)用中，選擇其中的一種治療方案。一般情況良好的年輕患者首選FOLFIRINOX方案?；仡櫺耘R床數(shù)據(jù)表明，攜帶DNA修復(fù)基因突變的胰腺癌患者如果接受鉑類化療，其生存率會更好。因此，盡管這些數(shù)據(jù)未經(jīng)前瞻性驗證，但DNA修復(fù)基因突變的存在是鉑類化療反應(yīng)的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

POLO研究是一項III期臨床試驗，評估了奧拉帕利作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者維持治療的療效，這些患者攜帶BRCA1或BRCA2的突變。這項研究包括3315名患者，其中7.5%攜帶這種突變。患者接受了至少16周的鉑類化療，80%以上的患者接受了FOLFIRINOX。共有154名化療后未進展的患者被隨機分為奧拉帕利（300mg/12小時）或安慰劑組。這項研究的結(jié)果是積極的，實現(xiàn)了其主要目標(biāo)，即提高無進展生存期：奧拉帕利治療組中位PFS為7.4個月 vs. 安慰劑組3.8個月（[HR]：0.53）。該研究還報道，奧拉帕利治療組的應(yīng)答率和應(yīng)答持續(xù)時間高于安慰劑組（分別為23%和24.9個月，12%和3.7個月）。然而，在兩個治療組之間的總生存率（OS）方面沒有觀察到差異（18.9個月與18.1個月；HR:0.91）。因此，BRCA1或BRCA2是否突變，是使用鉑類化療后而無進展，使用奧拉帕利進行維持治療是否有效的預(yù)測性生物標(biāo)志物。根據(jù)這些結(jié)果，F(xiàn)DA和EMA已批準(zhǔn)在以上提到的特性類型胰腺癌患者中使用奧拉帕利作為維持治療。

延申閱讀：PARPi聯(lián)合ICIs治療胰腺癌丨合成致死與免疫檢查點的雙向協(xié)同

KRAS

93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，一種常見的致病基因。根據(jù)公開報道的數(shù)據(jù)，年輕的胰腺癌患者（<50歲）更常出現(xiàn)非突變KRAS基因。

多項公開發(fā)表的研究數(shù)據(jù)表明，與KRAS突變胰腺癌人群相比，在沒有KRAS基因突變（天然）的胰腺癌患者中，潛在的可預(yù)測療效的Biomarker更多：如BRCA1、BRCA2或BRCA2的伴侶和定位子（PALB2），或在轉(zhuǎn)染（RET）或NTRK期間重新排列的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1）的體細胞水平融合。

MSI-H

截止到目前，免疫治療在胰腺癌中尚未顯示出臨床顯著的療效。目前常用的預(yù)測腫瘤免疫治療效果的MSI-H，在胰腺癌中是罕見的Biomarker，比例約為1%。在既往的評估免疫療法療效的研究中，針對不同的MSI-H腫瘤的治療中，胰腺癌僅表現(xiàn)出有限的活性。盡管如此，篩選MSI-H胰腺癌患者，在應(yīng)用免疫治療時，可能效果更佳。

二代基因測序技術(shù)在晚期胰腺導(dǎo)管癌治療中的臨床應(yīng)用

綜上所述，有關(guān)胰腺癌治療的預(yù)測Biomarker關(guān)鍵點整理如下：

1. DNA修復(fù)基因突變，是鉑類化療療效的預(yù)測性生物標(biāo)志物；

2. BRCA1或BRCA2突變，是奧拉帕利維持治療效果的預(yù)測性生物標(biāo)志物；

3. 天然KRAS的胰腺癌患者人群，可能更具其他潛在的分子標(biāo)志物；

4. MSI-H的存在是免疫治療反應(yīng)的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

   
   

正在開發(fā)的治療晚期胰腺癌的藥物

——膽道腫瘤——

順鉑聯(lián)合吉西他濱的化療方案（GC方案），已成為BTC患者十年來的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇。相較于吉西他賓單藥治療，優(yōu)勢明顯，中位生存期為11.7個月。近年來，有關(guān)BTC治療方案，也逐步增多，包括新的化療方案的組合：葉酸、5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑（FOLFOX）、卡培他濱和伊立替康XELIRI）、吉西他濱/白蛋白紫杉醇加順鉑，以及不受生物標(biāo)志物限定的靶向治療，如瑞戈非尼。

膽道腫瘤的治療靶點匯總

BTC是高度異質(zhì)性的腫瘤，異質(zhì)性的原因主要與以下因素有關(guān)：解剖位置、病因、臨床表現(xiàn)、預(yù)后和手術(shù)治療。而隨著近年來腫瘤分子分型的發(fā)展，徹底改變了人類治療腫瘤的方式。BTC，特別是肝內(nèi)膽管癌（IH-CCA）亞型，從分子角度來看，是一種目標(biāo)靶點非常多的癌種，可有效進行靶向治療。

40%的肝內(nèi)膽管癌（IH-CCA）患者存在靶向分子突變。

MOSCATO-01是一項“概念證明”研究，證明了對BTC患者進行分子研究的有效性；該研究報告了接受靶向治療的患者的疾病控制率為88%，中位生存期為17個月，而沒有接受靶向療法的患者為5個月。

NTRK重排和MSI-H雖然在BTC中不常見（<1%），但也是恩曲替尼、拉曲替尼等靶向治療以及免疫檢查點抑制劑（ICI）的預(yù)測標(biāo)志物。其他的靶向分子改變，如FGFR2重排或突變（10-15%），B-Raf原癌基因（BRAF）V600突變（3%），人表皮生長因子受體2（HER2）擴增或突變（15%）、IDH1突變（13%）更為普遍，尤其是IH-CCA患者。

二代基因測序技術(shù)在肝內(nèi)、肝外和膽囊癌治療中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

在所有可能的靶點中，FGFR2和IDH1（異檸檬酸脫氫酶-1）是BTC中最重要的臨床靶點。ClarIDHy試驗是第一個評估BTC患者生物標(biāo)志物導(dǎo)向治療的陽性III期研究，F(xiàn)DA也基于該項研究的結(jié)果，于2021年8月，批準(zhǔn)ivosidenib（艾伏尼布）用于治療具有IDH1突變的晚期或轉(zhuǎn)移性難治性CCA患者。

正在開發(fā)的治療BTC的藥物

在非隨機II期臨床研究中，F(xiàn)GFR2重排患者，在使用FGFR2抑制劑后，也顯示出良好的有效性和安全性。雖然有多種藥物正在開發(fā)中，但培美替尼（經(jīng)FDA和EMA批準(zhǔn)）和Infigranib（英菲格拉替尼）（經(jīng)FDA批準(zhǔn)）是目前臨床上開發(fā)最多的藥物。

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參考文獻

Clin Transl Oncol. 2022 Aug 25. doi: 10.1007/s12094-022-02873-0. Online ahead of print.