海馬體對(duì)記憶和認(rèn)知功能至關(guān)重要，受多種神經(jīng)精神疾病影響。海馬體積高度遺傳，但跨種群遺傳關(guān)聯(lián)差異大，需進(jìn)行多樣化的GWAS研究。中國(guó)成像遺傳學(xué)項(xiàng)目收集了中國(guó)漢族參與者的數(shù)據(jù)，通過(guò)跨祖先GWAS元分析，揭示了海馬體積的遺傳結(jié)構(gòu)。研究旨在發(fā)現(xiàn)新的關(guān)聯(lián)、提高精細(xì)測(cè)繪的準(zhǔn)確性，并評(píng)估預(yù)測(cè)能力。同時(shí)，研究還關(guān)注已發(fā)現(xiàn)遺傳變異與功能和臨床相關(guān)性。

被試

本研究利用跨種群GWAS元分析，研究了44個(gè)海馬和子區(qū)結(jié)構(gòu)的體積在左右大腦半球的對(duì)稱(chēng)分布（圖1a）。作者整合了EAS和EUR參與者的GWAS數(shù)據(jù)。海馬體積的EAS-GWAS數(shù)據(jù)來(lái)自中國(guó)漢族參與者（7,009人），常染色體EUR-GWAS數(shù)據(jù)來(lái)自英國(guó)生物庫(kù)（31,968人），海馬子區(qū)體積的EUR-GWAS數(shù)據(jù)來(lái)自UKBB（31,968人）。PAR（pseudo-autosomal regions） X染色體變異的EUR-GWAS數(shù)據(jù)來(lái)自31,943名UKBB參與者，非PAR變異的數(shù)據(jù)來(lái)自31,954名參與者。

圖1.兩個(gè)視頻中每個(gè)情感類(lèi)別的平均激活（模型系數(shù)或測(cè)試版）

CHIMGEN的遺傳關(guān)聯(lián)

在7,009名參與者中進(jìn)行了44個(gè)海馬體積性狀的EAS-GWAS研究，使用6,830,145個(gè)SNPs進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了25個(gè)顯著關(guān)聯(lián)（P < 5 × 10?8）。在這些關(guān)聯(lián)中，當(dāng)額外糾正44個(gè)海馬特征時(shí)，有三種在P < 1.13 × 10?9時(shí)幸存下來(lái)，包括左海馬體體積的rs10901817（chr10），左海馬尾部體積的rs10901817（P = 2.81 × 10?10），右海馬尾部體積的rs199840783（chr10）和左海馬體體積的rs6496265（chr15）（P = 6.58 × 10?10 ）。對(duì)44種性狀進(jìn)行了進(jìn)一步GWAS，分別為181,603個(gè)X染色體SNP，未發(fā)現(xiàn)全基因組的顯著關(guān)聯(lián)。

跨種群遺傳關(guān)聯(lián)

作者在CHIMGEN、UKBB和ENIGMA的GWAS研究中共分析了4,901,971個(gè)常染色體變異。針對(duì)來(lái)自CHIMGEN的7009名EAS參與者和來(lái)自UKBB和ENIGMA的58,782名EUR參與者的左右海馬體積，進(jìn)行了跨種群GWAS元分析，發(fā)現(xiàn)了97個(gè)顯著關(guān)聯(lián)。在共享的5,110,460個(gè)常染色體變異中，對(duì)7,009個(gè)CHIMGEN和31,968個(gè)UKBB參與者的42個(gè)海馬子區(qū)進(jìn)行了元分析，發(fā)現(xiàn)了508個(gè)顯著關(guān)聯(lián)。總共605個(gè)顯著關(guān)聯(lián)涉及518個(gè)性狀關(guān)聯(lián)位點(diǎn)，其中137個(gè)以前未報(bào)告。合并44個(gè)海馬特征的關(guān)聯(lián)信號(hào)和位點(diǎn)，作者發(fā)現(xiàn)了126個(gè)獨(dú)立的關(guān)聯(lián)信號(hào)（102個(gè)位點(diǎn)），其中27個(gè)關(guān)聯(lián)信號(hào)和26個(gè)位點(diǎn)以前未報(bào)告。還發(fā)現(xiàn)了23個(gè)新關(guān)聯(lián)，涉及303個(gè)性狀相關(guān)位點(diǎn)（圖1b）。

種群共享和種群特異性遺傳關(guān)聯(lián)

由于缺乏對(duì)非歐洲人群海馬和自取子區(qū)體積的遺傳研究，歐洲人和東亞人之間這些大腦結(jié)構(gòu)的種群共享和特異性遺傳關(guān)聯(lián)仍未知。對(duì)歐洲人和東亞人進(jìn)行了遺傳變異分析，發(fā)現(xiàn)84.51%的關(guān)聯(lián)方向一致，72.01%的變異沒(méi)有異質(zhì)性。然而，也發(fā)現(xiàn)了5.71%的特異性遺傳關(guān)聯(lián)，與人種特定遺傳效應(yīng)有關(guān)（圖2）。

圖2. 海馬和子區(qū)域體積的種群共享和種群特異性遺傳關(guān)聯(lián)

跨種群fine mapping

為了進(jìn)一步研究海馬和子區(qū)體積相關(guān)的因果關(guān)系，對(duì)303個(gè)性狀相關(guān)位點(diǎn)進(jìn)行了fine mapping?？绶N群fine mapping發(fā)現(xiàn)重要位點(diǎn)，如rs7315280和rs7966895，與海馬體積和神經(jīng)發(fā)育相關(guān)。跨種群分析比單種群分析提供更準(zhǔn)確和詳細(xì)的結(jié)果，增加了fine mapping數(shù)量（圖3）。

圖3. 跨種群分析提高了fine mapping分辨率

跨種群元分析的PGS（polygenic score）的可轉(zhuǎn)移性

目前的大規(guī)模GWAS研究主要針對(duì)歐洲個(gè)體，導(dǎo)致基于這些個(gè)體構(gòu)建的PGS在預(yù)測(cè)非歐洲個(gè)體的特征時(shí)表現(xiàn)不佳。本研究系統(tǒng)評(píng)估了基于不同種群組合構(gòu)建的PGS在預(yù)測(cè)亞洲人群海馬特征方面的適用性。結(jié)果顯示，跨種群分析的PGS預(yù)測(cè)性能優(yōu)于亞洲特異性和歐洲特異性分析，說(shuō)明通過(guò)添加適度的亞洲樣本可以提高代表性不足人群特征的預(yù)測(cè)能力 （圖4）。

圖4. 使用不同方案構(gòu)建的PGS來(lái)預(yù)測(cè)海馬體積性狀

遺傳變異的功能注釋

為了研究海馬和子區(qū)體積相關(guān)的遺傳變異功能，作者使用FUMA對(duì)具有最高PP值的1000個(gè)SNP進(jìn)行了功能注釋。結(jié)果顯示，這些SNP主要位于intronic和intergenic區(qū)域。此外，發(fā)現(xiàn)了與海馬相關(guān)的突變，如MADD和APOE，以及與神經(jīng)發(fā)育和免疫相關(guān)的基因。共定位分析還揭示了與海馬和子場(chǎng)體積相關(guān)的位點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)了與Wnt信號(hào)通路和神經(jīng)元分化相關(guān)的基因（圖5）。

圖5.與海馬和子區(qū)體積相關(guān)的遺傳變異的功能注釋

與大腦相關(guān)表型的遺傳共定位

Coloc方法發(fā)現(xiàn)海馬體積和大腦相關(guān)表型的遺傳共定位，包括神經(jīng)精神障礙。共定位位點(diǎn)包括APOE和SLC4A10等基因，與認(rèn)知、情感和神經(jīng)質(zhì)等特征相關(guān)（圖5d，e，f）。

結(jié)論

作者進(jìn)行了跨種群GWAS元分析，發(fā)現(xiàn)了新的海馬體和子區(qū)體積的遺傳關(guān)聯(lián)，并提供了對(duì)神經(jīng)精神障礙的生物學(xué)見(jiàn)解。此外，作者證明代表性不足人群的小樣本遺傳數(shù)據(jù)可以改善遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。然而，由于缺乏獨(dú)立復(fù)制數(shù)據(jù)集和其他局限性，我們?nèi)孕柚?jǐn)慎解釋這些結(jié)果。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41588-023-01425-8

參考文獻(xiàn)

Liu N, Zhang L, Tian T, et al. Cross-ancestry genome-wide association meta-analyses of hippocampal and subfield volumes [published online ahead of print, 2023 Jun 19]. Nat Genet.2023;10.1038/s41588-023-01425-8. doi:10.1038/s41588-023-01425-8

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標(biāo)簽：腦科學(xué)