作者：劉立

來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)

北京時(shí)間10月3日下午5點(diǎn)30分，日本東京工業(yè)大學(xué)科學(xué)家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因?yàn)椤鞍l(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬機(jī)制”而榮獲2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

據(jù)諾獎(jiǎng)官網(wǎng)，大隅良典榮獲諾獎(jiǎng)的主要論文是：

1）Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. and Ohsumi, Y.?(1992). Autophagy inyeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for itsinduction.?Journal of CellBiology119, 301-311

2）Tsukada, M. and Ohsumi, Y.?(1993). Isolation and characterization ofautophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae.?FEBS Letters333, 169-174

3）Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T.,George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. and Ohsumi, Y.?(1998). A protein conjugation systemessential for autophagy.Nature395, 395-398

4）Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y.,Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I.,Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsumi, Y.?(2000). A ubiquitin-like system mediates proteinlipidation.?Nature,408, 488-492

（）

這里補(bǔ)充一篇大隅良典的最新論文：

5）Hayashi Yamamoto,Yuko Fujioka, Sho W.Suzuki, Daisuke Noshiro, Hironori Suzuki, Chika Kondo-Kakuta, Yayoi Kimura,Hisashi Hirano,4 Toshio Ando,3 Nobuo N. Noda, and Yoshinori Ohsumi.?(2016).?TheIntrinsically Disordered Protein Atg13 Mediates Supramolecular Assembly ofAutophagy Initiation Complexes.?Developmental Cell. 38, 86-99 (July 11, 2016)?（評(píng)介，見：）

本文僅對(duì)兩篇奠基性論文進(jìn)行面上分析。

1）兩篇發(fā)表奠基性工作的論文，影響因子均不高：JCB 8.717；FEBS LETT 3.519（2016年）

2）通過(guò)在低影響因子專業(yè)期刊上相對(duì)快捷地發(fā)表這兩篇論文，大隅良典獲得了“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬機(jī)制”的優(yōu)先權(quán)，并被廣泛引用。

兩篇論文的引用率很不錯(cuò)，1992年論文被引766次，

1993年論文被引用1020次（據(jù)google scholar變種，20161004）

這在一定程度上驗(yàn)證了筆者文章所提出的觀點(diǎn)。

3）1998年和2000年大隅良典在高影響因子、高大上的NATURE，CELL子刊上發(fā)表論文，使得“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬機(jī)制”的貢獻(xiàn)“錦上添花”，提高國(guó)際顯示度（visibility）,這有助于大隅良典早日獲得諾獎(jiǎng)。

4）兩篇奠基性論文均得到日本文部科學(xué)省的資助。

4）東京工業(yè)大學(xué)“挖人”有方。

大隅良典發(fā)表兩篇奠基性工作論文時(shí)，作者署名單位是“東京大學(xué)”。而他現(xiàn)在摘得諾獎(jiǎng)時(shí)，工作單位是“東京工業(yè)大學(xué)”。據(jù)諾獎(jiǎng)官方介紹，大隅良典2009年調(diào)入東京工業(yè)大學(xué)，東京工業(yè)大學(xué)下山摘了一個(gè)大紅桃子，可見東京工業(yè)大學(xué)“挖人”有方。

諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)獲得者大隅良典：做別人沒(méi)做過(guò)的事

上世紀(jì)90年代，Yoshinori Ohsumi（大隅良典）在酵母中發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬過(guò)程和重要作用。1992年發(fā)表在《The Journal of Cell Biology》（IF2015:8.717）的文章中第一次報(bào)道了在營(yíng)養(yǎng)缺陷的條件下，酵母體內(nèi)會(huì)發(fā)生自噬降解胞質(zhì)中的成分，而且還表明自噬對(duì)酵母的存活是必需的。

1992年大隅良典在JCB上發(fā)表的重要文章

當(dāng)明確自噬對(duì)酵母在饑餓的情況下存活是必需的這一事實(shí)的時(shí)候，接下來(lái)很容易想到利用酵母做遺傳篩選。大隅良典課題組讓酵母在饑餓的條件下生長(zhǎng)，然后篩選看看哪些基因是酵母存活所必須的，而且還要在顯微鏡下觀察自噬體是否形成，與酵母液泡是否融合等指標(biāo)，最后終于篩選選到了一批參與自噬調(diào)節(jié)的關(guān)鍵基因，這一重要工作發(fā)表在1993年的《FEBS Letter》（2015 IF:3.519，中科院列入生物三區(qū)）雜志上。

1993年大隅良典在FEBS Letter上發(fā)表的重要文章

1993年的這篇《FEBS Letter》文章拉開了自噬分子機(jī)制研究的序幕，這篇文章中鑒定到了15個(gè)參與自噬調(diào)控的關(guān)鍵基因，這些基因當(dāng)時(shí)命名為APG（autophagy），后來(lái)統(tǒng)一命名為ATG。不難發(fā)現(xiàn)，大隅良典獲諾獎(jiǎng)的與上述兩篇文章有莫大的關(guān)系，特別是1993年的這篇所謂的三區(qū)文章，目前引用已經(jīng)超過(guò)1000次，這是對(duì)當(dāng)下國(guó)內(nèi)盲目追求CNS和高影響因子論文的風(fēng)氣是一種深深的諷刺。1997年大隅良典研究組在酵母中首次克隆到了第一個(gè)自噬基因apg1（后面統(tǒng)一命名為atg1），好玩的是這個(gè)工作發(fā)表在《Gene》（2015 IF:2.319）雜志上，按照國(guó)內(nèi)很多培養(yǎng)博士的單位的標(biāo)準(zhǔn)這工作恐怕還達(dá)不到畢業(yè)要求。

1997年大隅良典實(shí)驗(yàn)室首次克隆atg1基因

大隅良典呼吁重視基礎(chǔ)科學(xué)研究

　　2016年首個(gè)諾獎(jiǎng)，由一位日本人獲得。10月3日，大隅良典因?yàn)樽允蓹C(jī)制的開創(chuàng)性研究，獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。21世紀(jì)獲得諾貝爾自然科學(xué)獎(jiǎng)的日本科學(xué)家（含日裔）上升到17位。日本科學(xué)雖然取得“井噴”式成就，但大隅良典卻未雨綢繆，他認(rèn)為，不能因?yàn)榻陙?lái)日本諾貝爾獎(jiǎng)獲得者人數(shù)增多就認(rèn)為日本很棒，并對(duì)日本科學(xué)研究的空心化等潛在問(wèn)題表現(xiàn)出憂慮。

　　中科院生物物理所的張宏研究員與大隅良典熟識(shí)，兩人合辦過(guò)4期“中日細(xì)胞自噬研討會(huì)”。張宏在接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)說(shuō)：“先生做了很多極其重要的工作，但從來(lái)不追求CNS（Cell、Nature和Science三種最重要的期刊）。他批評(píng)過(guò)度追逐CNS的評(píng)估體系，認(rèn)為CNS也有不少文章是錯(cuò)的；文章發(fā)出來(lái)就可以，重要的是工作扎實(shí)。”今年7月，大隅良典還在《發(fā)育細(xì)胞》雜志上發(fā)了一篇自噬機(jī)制的重要論文。張宏說(shuō)，大隅良典經(jīng)常跟他強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)科學(xué)對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要性，非常重視基礎(chǔ)研究。

　　大隅良典4日在記者會(huì)上也對(duì)科研研究的急功近利深表憂慮。他坦承，日本的年輕研究人員減少，科研經(jīng)費(fèi)也不足。他擔(dān)憂當(dāng)前重視應(yīng)用研究的社會(huì)現(xiàn)狀，認(rèn)為“有用”這個(gè)詞戕害社會(huì)，妨害基礎(chǔ)科學(xué)。大隅良典說(shuō)，現(xiàn)在的日本碩士研究生出于現(xiàn)實(shí)考慮，很難做出繼續(xù)攻讀博士課程的決定。他希望能讓年輕人考慮5年、10年后的事情。

　　近年來(lái)，雖然日本不斷有科學(xué)家獲得諾貝爾獎(jiǎng)，但研究成果主要?dú)w功于上一輩科學(xué)家，反映出上世紀(jì)八九十年代日本的科研水平，而日本的科研現(xiàn)狀卻不容樂(lè)觀。2010年到2014年，日本科研論文數(shù)量占全球科研論文數(shù)量的比例從2000年到2004年的9.9％下降到6.3％，作為論文影響力指標(biāo)的論文被引用次數(shù)也從9.1％下滑到6.3％。年輕研究人員急功近利現(xiàn)象抬頭。

　　大隅良典一人獨(dú)攬諾獎(jiǎng)，業(yè)界專家也認(rèn)為實(shí)至名歸?！斑@是自噬研究領(lǐng)域非常期待的一個(gè)獎(jiǎng)，大家都希望給他。”中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院院長(zhǎng)裴端卿說(shuō)，大隅良典的發(fā)現(xiàn)是細(xì)胞研究幾個(gè)里程碑式成就之一，闡明了細(xì)胞是怎樣回收材料和再生。“關(guān)于自噬，幾十年來(lái)都有零零星星的發(fā)現(xiàn)。法國(guó)和比利時(shí)科學(xué)家都意識(shí)到有自噬這么一種現(xiàn)象，但到1980年代仍然沒(méi)有一套完整體系?！迸岫饲湔f(shuō)，“大隅良典通過(guò)對(duì)酵母的極其巧妙的實(shí)驗(yàn)，證明了自噬過(guò)程的存在，還找到了調(diào)控基因。所以諾獎(jiǎng)只給了他一個(gè)人?！?/p>

2016諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 大隅良典：做別人沒(méi)做過(guò)的事

“大隅教授是一個(gè)對(duì)科學(xué)非常專注的人，從不追求熱門，不追求在影響因子高的雜志上發(fā)表文章，也不覺(jué)得需要和別人競(jìng)爭(zhēng)什么，他喜歡做別人沒(méi)有做過(guò)的事情。”

一人獨(dú)攬大獎(jiǎng)

當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月3日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布將2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予日本科學(xué)家大隅良典，以表彰他在細(xì)胞自噬機(jī)理研究中取得的成就。

近幾年來(lái)，細(xì)胞自噬一直被視作得諾獎(jiǎng)的熱門而屢屢出現(xiàn)在各類諾獎(jiǎng)?lì)A(yù)測(cè)名單中，國(guó)內(nèi)這個(gè)領(lǐng)域的研究人員紛紛表示一點(diǎn)也不感到意外。“10年前大家就認(rèn)識(shí)到細(xì)胞自噬的工作極其重要，會(huì)得諾獎(jiǎng)，只是不知道何時(shí)得獎(jiǎng)?！敝锌圃荷镂锢硭鶑埡暄芯繂T說(shuō)。

現(xiàn)年71歲的大隅良典是日本知名分子細(xì)胞生物學(xué)家，目前擔(dān)任日本東京工業(yè)大學(xué)名譽(yù)教授。從照片上來(lái)看，他的造型非常像宮崎駿，區(qū)別在于宮崎駿戴的是黑框眼鏡，他戴的是無(wú)框眼鏡。接到獲獎(jiǎng)消息時(shí)，他還在實(shí)驗(yàn)室工作，對(duì)自己?jiǎn)为?dú)獲獎(jiǎng)感到十分意外?！斑@一領(lǐng)域的研究發(fā)展迅速。我剛開始做研究的時(shí)候，每年只有約不到20篇關(guān)于細(xì)胞自噬的論文發(fā)表，如今這一數(shù)字超過(guò)5000。在過(guò)去的15年間，細(xì)胞自噬研究經(jīng)歷了巨大的變化?！彼f(shuō)。

細(xì)胞自噬領(lǐng)域還有幾位重磅人物，此前有人預(yù)測(cè)獎(jiǎng)項(xiàng)還可能會(huì)頒發(fā)給美國(guó)密歇根大學(xué)的丹尼爾·克利昂斯基（Daniel Klionsky）教授和德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心的貝絲·萊文（Beth Levine）教授。前者最早在《科學(xué)》雜志上發(fā)表綜述介紹自噬，2005年創(chuàng)辦了此領(lǐng)域第一本雜志《自噬》，目前他任主編，張宏任副主編;后者于1999年發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)與乳腺癌抑制因子相關(guān)的哺乳動(dòng)物自噬基因beclin1，這是科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)與人類基因相關(guān)的自噬基因。此外，大隅良典的兩位高足——大阪大學(xué)教授吉森保和東京大學(xué)教授水島昇也是這個(gè)領(lǐng)域的頂級(jí)學(xué)者，大大推動(dòng)了自噬研究的發(fā)展。

張宏表示他非常理解此次的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)為何只頒給大隅良典一個(gè)人，他表示：“大隅教授不光建立了細(xì)胞自噬研究模型，還找到了相關(guān)的基因，對(duì)于自噬分子機(jī)制的理解也是更高一籌?！苯邮懿稍L時(shí)，張宏說(shuō)自己正在給丹尼爾·克利昂斯基和貝絲·萊文寫電子郵件，“主要是安慰他們，得不得獎(jiǎng)沒(méi)有關(guān)系，貢獻(xiàn)是大家都認(rèn)可的”。

中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所胡榮貴研究員也表示，大隅良典一個(gè)人得獎(jiǎng)毫無(wú)爭(zhēng)議，實(shí)至名歸?！八瓌?chuàng)性地建立了細(xì)胞自噬的框架，他的工作非常系統(tǒng)和深入，沒(méi)有人能夠超越他?！?/p>

“自噬”（autophagy）來(lái)源于希臘語(yǔ)的“自我”（auto）和“吞噬”（phagein），自噬表示的就是“自己把自己吃掉”（self eating）。20世紀(jì)50年代中期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞器，含有消化蛋白、碳水化合物和脂類的酶，被稱為溶酶體，能夠降解細(xì)胞內(nèi)部物質(zhì)。

20世紀(jì)60年代，新的研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體里有時(shí)會(huì)出現(xiàn)大量的細(xì)胞組分甚至是其他細(xì)胞器，細(xì)胞似乎有一種策略能夠?qū)⒋笮汀柏浳铩边\(yùn)輸?shù)饺苊阁w中。進(jìn)一步的生化和顯微分析表明，細(xì)胞是通過(guò)一種新的囊泡運(yùn)輸機(jī)制，將這些大型物體送入溶酶體來(lái)實(shí)現(xiàn)降解。1963年的國(guó)際溶酶體大會(huì)上，比利時(shí)細(xì)胞生物學(xué)家克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）將這種細(xì)胞中存在的包裹細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器的膜泡發(fā)生現(xiàn)象定義為自噬，這些囊泡也被命名為自噬體。1974年，迪夫因其1955年發(fā)現(xiàn)了溶酶體而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

20世紀(jì)七八十年代，研究人員主要關(guān)注另外一種降解蛋白質(zhì)的系統(tǒng)，即蛋白酶體。這個(gè)領(lǐng)域于2004年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，此后研究者們對(duì)蛋白酶體展開了大量研究。蛋白酶體可有效降解蛋白質(zhì)，但是這個(gè)機(jī)制并不能解釋細(xì)胞是如何處理掉大型蛋白復(fù)合物以及老的細(xì)胞器。那么自噬或許能解釋這個(gè)問(wèn)題，如果真是如此，那自噬背后具體的機(jī)制又是怎樣的呢？

因?yàn)榧?xì)胞自噬現(xiàn)象研究起來(lái)比較困難，所以長(zhǎng)期以來(lái)人們對(duì)此知之甚少。直到20世紀(jì)90年代大隅良典進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，他利用面包酵母鑒別出編碼自噬作用的關(guān)鍵基因，然后進(jìn)一步闡明了酵母中自噬作用的分子機(jī)制，并且發(fā)現(xiàn)人類的體細(xì)胞中也有類似機(jī)制，而且更為復(fù)雜。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)主席朱琳·吉拉斯在評(píng)價(jià)大隅良典的研究成就時(shí)表示：“你可以這樣理解，此前溶酶體一直被認(rèn)為是一個(gè)垃圾場(chǎng)。在大隅良典的研究成果發(fā)布之前，人們知道細(xì)胞中存在這樣一個(gè)機(jī)構(gòu)，但是他的研究顯示，溶酶體并不是毫無(wú)用處的垃圾場(chǎng)，而是一個(gè)回收站，它擁有非常復(fù)雜巧妙的工作機(jī)理?！?/p>

追蹤酵母液泡

2012年，大隅良典在接受《細(xì)胞生物學(xué)雜志》（Journal of Cell Biology）采訪時(shí)表示，自己從事科學(xué)研究很可能受到父親的影響。大隅的父親是日本九州大學(xué)的一名工程教授，所以他從小就對(duì)學(xué)術(shù)生活非常熟悉。高中時(shí)，他對(duì)化學(xué)感興趣，進(jìn)入東京大學(xué)理學(xué)部學(xué)習(xí)化學(xué)，但很快發(fā)現(xiàn)化學(xué)并非真的吸引他。

上世紀(jì)60年代早期是分子生物學(xué)的黃金時(shí)代，他想轉(zhuǎn)而從事這方面的研究。當(dāng)時(shí)日本的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室并不多，大隅進(jìn)入今堀和友教授的實(shí)驗(yàn)室研究大腸桿菌中的蛋白合成。遺憾的是，他并沒(méi)有獲得非常好的結(jié)果，博士畢業(yè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)自己很難找到一份好的工作。在導(dǎo)師的推薦下，他去美國(guó)紐約洛克菲勒大學(xué)的杰拉爾德·埃德爾曼（Gerald Edelman）那里從事博士后研究。埃德爾曼因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)免疫球蛋白的輕重雙體結(jié)構(gòu)而獲得1972年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、日本分子細(xì)胞生物學(xué)家大隅良典。他因發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬機(jī)制而榮獲該獎(jiǎng)項(xiàng)

大隅良典說(shuō)，那是他生命中最困難的時(shí)光。他原本研究的是大腸桿菌，但是在埃德爾曼的實(shí)驗(yàn)室，他轉(zhuǎn)到哺乳動(dòng)物細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域，要建立一種用于小鼠體外受精研究的系統(tǒng)。他對(duì)早期胚胎學(xué)知之甚少，而且只有少量的卵子來(lái)開展研究，這讓他感到非常沮喪。一年半之后，麥克·賈溫斯基（Mike Jazwinski）加入埃德爾曼博士的實(shí)驗(yàn)室，大隅決定和他一起研究酵母中的DNA復(fù)制。這是他首次接觸酵母細(xì)胞，沒(méi)料到這種細(xì)胞此后貫穿了他的整個(gè)學(xué)術(shù)生涯。

1977年大隅良典回到東京大學(xué)擔(dān)任助教，1986年才晉升為講師，1988年晉升為副教授，終于擁有了自己的實(shí)驗(yàn)室，那一年他已經(jīng)43歲。他對(duì)《細(xì)胞生物學(xué)雜志》說(shuō)：“我并不會(huì)說(shuō)那時(shí)我擁有一個(gè)非常成功的研究生涯;我遇到很多困難，不過(guò)這些困難主要是我自己造成的?！?/p>

回到日本之后，他就開始認(rèn)真研究酵母的液泡。當(dāng)時(shí)，液泡被認(rèn)為是細(xì)胞中的垃圾桶，沒(méi)有多少人對(duì)它感興趣，因此他認(rèn)為研究液泡中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)將是不錯(cuò)的選擇，他不會(huì)遇到太多競(jìng)爭(zhēng)。選擇研究液泡生理學(xué)的另一個(gè)原因是當(dāng)他還在埃德爾曼的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，曾嘗試過(guò)分離酵母細(xì)胞的細(xì)胞核，發(fā)現(xiàn)獲得純的液泡比較容易。利用這些制備的液泡，他能在液泡膜上發(fā)現(xiàn)很多主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，包括將質(zhì)子泵進(jìn)液泡中的液泡型ATP合成酶。于是他決定研究酵母液泡的裂解功能，那時(shí)人們對(duì)液泡內(nèi)被降解的物質(zhì)是什么，以及這些物質(zhì)怎么降解的都知之甚少。他曾多次表示他對(duì)顯微鏡的熱愛(ài)?！拔曳浅Ｏ矚g用顯微鏡觀察。液泡是在光學(xué)顯微鏡下唯一可看到的酵母細(xì)胞器，我經(jīng)常觀察它們。在顯微鏡下觀察，是我能發(fā)現(xiàn)液泡具有生理功能的根本原因?！?/p>

液泡是一個(gè)細(xì)胞器。由于酵母細(xì)胞比較容易研究，因此它們經(jīng)常被用來(lái)作為人類細(xì)胞的模型，尤其是在鑒別對(duì)于復(fù)雜細(xì)胞通路非常重要的基因時(shí)，酵母細(xì)胞非常有用。不過(guò)大隅良典遇到了一個(gè)棘手的挑戰(zhàn)，由于酵母細(xì)胞非常小，即使在顯微鏡下也不容易分辨其內(nèi)部的結(jié)構(gòu)，同時(shí)研究者也并不確定酵母細(xì)胞中是否存在自噬過(guò)程。大隅推斷：是否能在自噬過(guò)程處于活性狀態(tài)時(shí)，干擾液泡中的降解過(guò)程，隨后自噬體就會(huì)在液泡中累積，從而在顯微鏡下被觀察到。

因此他培養(yǎng)了缺失液泡降解酶的酵母突變體，同時(shí)通過(guò)讓細(xì)胞“挨餓”逐漸地刺激酵母發(fā)生自噬。結(jié)果令人震驚，不到一個(gè)小時(shí)，液泡中就充滿小型的囊泡結(jié)構(gòu)，而且這些結(jié)構(gòu)不會(huì)被降解，這些囊泡就是自噬體。他的實(shí)驗(yàn)證明了酵母中存在自噬作用。更重要的是，他找到了一個(gè)可以驗(yàn)證和表征自噬過(guò)程中關(guān)鍵基因的方法。1992年，大隅發(fā)表了這個(gè)關(guān)鍵性突破。

之后，他利用基因工程改造的酵母開展了進(jìn)一步的研究。如果對(duì)自噬有影響的基因失活，那么這個(gè)自噬體積累過(guò)程不會(huì)發(fā)生。大隅良典將酵母細(xì)胞暴露在特殊的化學(xué)物質(zhì)中，以誘導(dǎo)其基因發(fā)生隨機(jī)的突變，然后再誘導(dǎo)這些細(xì)胞進(jìn)行自噬。在發(fā)現(xiàn)酵母中存在自噬過(guò)程后的一年內(nèi)，他就鑒定出和自噬有關(guān)的第一個(gè)基因，在接下來(lái)一系列研究中，他進(jìn)一步確定了這些基因所編碼的蛋白質(zhì)的性質(zhì)，結(jié)果顯示，自噬過(guò)程被一系列級(jí)聯(lián)的蛋白和蛋白復(fù)合體控制，每一種都能調(diào)節(jié)自噬開始和進(jìn)行過(guò)程中的具體階段。

在確定酵母的自噬機(jī)制后，一系列問(wèn)題誕生了，那就是其他生命體中是否也有相應(yīng)的機(jī)制控制自噬過(guò)程？研究人員很快發(fā)現(xiàn)，我們的細(xì)胞中運(yùn)行著幾乎相同的機(jī)制，通過(guò)使用可用的研究工具，科學(xué)家們調(diào)查了自噬在人類機(jī)體中的重要性。

自噬在細(xì)胞應(yīng)對(duì)短暫的生存壓力時(shí)，降解自身的非必需成分來(lái)提供營(yíng)養(yǎng)和能量，從而維持生命。細(xì)胞為什么會(huì)出現(xiàn)這種反應(yīng)？沃約·德雷蒂奇（Vojo Deretic）在《科學(xué)美國(guó)人》上寫道：“想一想當(dāng)食物匱乏時(shí)，生物體會(huì)有怎樣的反應(yīng)：它的生理活動(dòng)肯定不會(huì)立即停止，而是開始分解體內(nèi)儲(chǔ)存的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。最先被分解的是脂肪細(xì)胞，如果一直沒(méi)有食物供應(yīng)，肌肉細(xì)胞最終也會(huì)被分解，為基本的生理活動(dòng)提供能量。同樣，當(dāng)細(xì)胞缺乏養(yǎng)分時(shí)，它們也會(huì)分解自己的一部分，維持基本的生理活動(dòng)。不論細(xì)胞的養(yǎng)分是否充足，自噬體始終處于活躍狀態(tài)，也就是說(shuō)，它一直在一點(diǎn)一點(diǎn)地吞噬細(xì)胞質(zhì)，不斷更新細(xì)胞質(zhì)中的各種組分。如果遇到養(yǎng)分不足、缺氧、生長(zhǎng)因子缺乏等特殊情況，細(xì)胞就會(huì)組裝更多的自噬體。因此，當(dāng)細(xì)胞缺乏養(yǎng)分時(shí)，自噬體的活動(dòng)就會(huì)增強(qiáng)，將細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器（不管其功能正常與否）分解成可利用的養(yǎng)分和能量。”

越研究越重要

自噬是一種進(jìn)化上非常古老和保守的代謝途徑，在細(xì)胞對(duì)抗饑餓以及其他困境時(shí)扮演了至關(guān)重要的角色。在感染后，細(xì)胞可以通過(guò)自噬來(lái)消滅入侵的細(xì)菌或是病毒，自噬作用也有助于胚胎發(fā)育和細(xì)胞分化。同時(shí)，自噬也用于消除受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，這是細(xì)胞內(nèi)部的質(zhì)量控制機(jī)制，對(duì)于對(duì)應(yīng)老化帶來(lái)的消極影響有著至關(guān)重要的作用。無(wú)論哪一種自噬功能的喪失都會(huì)影響到細(xì)胞的健康，甚至于基因組的完整性和穩(wěn)定性，導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生，如癌癥、衰老、肝損傷、神經(jīng)退行性便便和微生物感染等等。

“細(xì)胞自噬最基本的功能就是自我循環(huán)，除此之外它還可以清除衰老的細(xì)胞器或者被氧化損傷的蛋白。如果我們的細(xì)胞里存在損壞的或有毒的蛋白質(zhì)，長(zhǎng)期積累會(huì)引發(fā)神經(jīng)退化性疾病，如阿爾茲海默癥、帕金森癥或者糖尿病。”胡榮貴說(shuō)。

即使自噬系統(tǒng)運(yùn)作良好，它仍可能對(duì)人體不利。當(dāng)癌癥病人接受了放療及化療后，自噬系統(tǒng)可能救活奄奄一息的癌細(xì)胞，使癌癥無(wú)法根治?！白允勺饔脤?duì)腫瘤細(xì)胞來(lái)說(shuō)有雙向調(diào)節(jié)的作用。在腫瘤產(chǎn)生過(guò)程中，細(xì)胞中氧化損傷的蛋白累積會(huì)造成更多的蛋白質(zhì)損傷，最后導(dǎo)致DNA損傷，DNA損傷無(wú)法修復(fù)就會(huì)導(dǎo)致癌變，這時(shí)候自噬作用可以抑制正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生。在腫瘤出現(xiàn)之后，腫瘤周邊有血管供應(yīng)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，但內(nèi)部的癌細(xì)胞沒(méi)有辦法得到充足的營(yíng)養(yǎng)和氧氣，它們需要調(diào)整代謝狀態(tài)，保證在惡劣的環(huán)境下生存，此時(shí)自噬作用能幫助癌細(xì)胞抵抗不良體內(nèi)微環(huán)境和細(xì)胞應(yīng)激，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存與疾病的發(fā)展?！焙鷺s貴說(shuō)。自噬在癌癥中所起的作用極其復(fù)雜，由于自噬在癌癥臨床治療的巨大潛力使得自噬與癌細(xì)胞的關(guān)系成為當(dāng)今的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

目前，大量的研究正在如火如荼進(jìn)行中，為多種疾病開發(fā)可以讓病灶自噬的藥物，一些調(diào)節(jié)自噬的藥物也被用于臨床腫瘤治療的研究中。在腫瘤發(fā)展階段，細(xì)胞在面對(duì)各種死亡刺激，如放療、化療及靶向治療時(shí)，反應(yīng)性地提高細(xì)胞內(nèi)基礎(chǔ)自噬水平以適應(yīng)惡劣環(huán)境而促進(jìn)腫瘤發(fā)展，聯(lián)合應(yīng)用自噬抑制劑可以提高多種腫瘤治療的敏感性。比如雷帕霉素是一種傳統(tǒng)的免疫抑制劑，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它可以作為一種有效的自噬誘導(dǎo)劑，讓某些腫瘤對(duì)化療藥物更敏感。另一方面，自噬的持續(xù)激活會(huì)最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞自噬性死亡，對(duì)于一些耐藥或者凋亡耐受的腫瘤細(xì)胞，通過(guò)誘導(dǎo)自噬性死亡可能會(huì)取得更好的治療效果。

很多疾病的發(fā)病率，都隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，比如癌癥和神經(jīng)退行性疾病。有科學(xué)家認(rèn)為，原因可能在于年齡增加后自噬作用的效率降低了，尤其是負(fù)責(zé)清除異常蛋白及細(xì)胞器的系統(tǒng)。如果它們的工作效率降低，會(huì)導(dǎo)致有害物質(zhì)大量累積，最終引發(fā)疾病。這種理論可以解釋為什么熱量限制可以延長(zhǎng)多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的平均壽命，也就是民間所說(shuō)的吃飯要吃七分飽。這是因?yàn)橄拗起B(yǎng)料的供給會(huì)讓細(xì)胞感到“饑餓”，加速自噬，從而減緩衰老。

自噬現(xiàn)象和疾病的關(guān)系越來(lái)越密切，了解如何控制自噬作用，對(duì)于治療疾病甚至延緩衰老進(jìn)程都有重大意義。“實(shí)際上，我們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域的研究還僅僅只是剛剛開始。”張宏說(shuō)，他從2009年進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域的研究，在高等生物中建立了篩選體系，已經(jīng)找到11個(gè)酵母中不存在，但是在多細(xì)胞生物中存在的自噬基因。“目前對(duì)自噬的研究局限于酵母或者哺乳動(dòng)物細(xì)胞器里，對(duì)發(fā)育過(guò)程中自噬是如何被調(diào)控的，特別是人體中的機(jī)制，我們所知甚少，自噬和疾病的關(guān)系只是觸及一些皮毛，距離轉(zhuǎn)化到臨床藥物的過(guò)程就更遠(yuǎn)了?！?/p>

張宏和胡榮貴都是2009年認(rèn)識(shí)大隅良典的，他經(jīng)常來(lái)中國(guó)進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，和中國(guó)學(xué)者合辦了中日自噬交流會(huì)，目前已經(jīng)召開了四屆會(huì)議，分別在西安、東京、敦煌和北京舉辦，下一屆打算在奈良召開。大隅良典還發(fā)起了國(guó)際自噬研討會(huì)，去年在中國(guó)黃山召開，張宏是大會(huì)主席。黃山是張宏的故鄉(xiāng)，會(huì)議期間，他還帶大隅教授去自己出生的農(nóng)村看了看?！八麨槿苏\(chéng)懇，非常低調(diào)和謙虛，從不指手畫腳，是一個(gè)很好的典范，在業(yè)內(nèi)深受大家敬重?！睆埡暾f(shuō)。

胡榮貴也持有相同的看法，他說(shuō)：“大隅教授有著濃厚的學(xué)者氣質(zhì)，是一位德高望重的科學(xué)家，大家對(duì)他的尊敬是公認(rèn)的。”

“他是一個(gè)對(duì)科學(xué)非常專注的人，從不追求熱門，不追求在影響因子高的雜志上發(fā)表文章，也不覺(jué)得需要和別人競(jìng)爭(zhēng)什么，他喜歡做別人沒(méi)有做過(guò)的事情?！睆埡暾f(shuō)。大隅良典在接受日本媒體采訪時(shí)也曾說(shuō)過(guò)：“大家都做的領(lǐng)域不是要爭(zhēng)第一就是要快出成績(jī)，我對(duì)此不感興趣，我喜歡觀察誰(shuí)都沒(méi)有見過(guò)的現(xiàn)象?！彼硎咀约簺](méi)有很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)性，總是選擇一個(gè)新的課題開展研究，即便它并不是很流行?！叭绻銖哪撤N基礎(chǔ)性的新的觀察結(jié)果開始研究，那么你將有很多東西需要研究。”

大隅良典曾多次對(duì)張宏表示，無(wú)論是中國(guó)還是日本，對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)的關(guān)注都是不夠的?！叭毡疽郧瓣P(guān)注基礎(chǔ)科學(xué)，現(xiàn)在也在逐漸偏向于轉(zhuǎn)化方面的研究，他覺(jué)得自己已經(jīng)得了很多榮譽(yù)，不在乎還得不得諾獎(jiǎng)，但是如果能得諾獎(jiǎng)的話，他希望能通過(guò)自己的影響促使日本政府、民間和媒體對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)給予更多關(guān)注?！?/p>

《西日本新聞》網(wǎng)站10月3日?qǐng)?bào)道稱，“我不喜歡跟人競(jìng)爭(zhēng)，我沒(méi)有自信能贏?！鲍@得今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的東京工業(yè)大學(xué)名譽(yù)教授大隅良典這樣形容自己。聽上去不像是科學(xué)家說(shuō)的話，但這句話反映出的精髓就在于“做與眾不同的事”。

報(bào)道稱，從高中時(shí)代起就喜歡做化學(xué)實(shí)驗(yàn)的大隅，在別人眼中也是個(gè)徹頭徹尾乖僻的家伙。他父親是九州大學(xué)工學(xué)系教授。正因?yàn)楦赣H在九州大學(xué)，所以他就去了東京大學(xué)，選擇了工學(xué)以外的學(xué)科。1988年，他當(dāng)上東京大學(xué)的副教授后有了自己的研究室，但他扔掉了在那之前研究的課題，轉(zhuǎn)而鉆研酵母細(xì)胞的分解機(jī)制。

“在大家都做的領(lǐng)域不是要爭(zhēng)第一就是要快出成績(jī)，但我對(duì)此不感興趣。我喜歡觀察誰(shuí)都沒(méi)有見過(guò)的現(xiàn)象?！贝笥缦壬跊](méi)有助手的情況下，獨(dú)自一人面對(duì)顯微鏡，正是這種精神促成他發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞的自噬現(xiàn)象。

對(duì)話諾獎(jiǎng)得主大隅良典：未知的還有很多！

2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)唯一得主

　　Yoshinori Ohsumi （大隅良典），是東京工業(yè)大學(xué)的名譽(yù)教授，因發(fā)現(xiàn)自噬的機(jī)制（細(xì)胞回收不需要的組分的機(jī)制）而獲得了2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。諾貝爾基金會(huì)的宣告中，是這么說(shuō)的：他的發(fā)現(xiàn)開啟了了解自噬對(duì)多個(gè)生理學(xué)過(guò)程的本質(zhì)重要性的道路，如饑餓適應(yīng)或感染應(yīng)答。

　　自噬最初是在酵母上發(fā)現(xiàn)的，自噬的下調(diào)與很多機(jī)制相關(guān)，從化療耐藥乃至阿爾茨海默病中的amyloid-β積累。

　　Ohsumi的朋友——來(lái)自倫敦Francis Crick 研究所的Sharon Tooze說(shuō)，此獎(jiǎng)項(xiàng)是對(duì)這條很多人沒(méi)聽說(shuō)過(guò)的重要通路給予巨大的肯定，強(qiáng)調(diào)了它對(duì)人類疾病，包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病的重要性。

▲▼▲▼▲▼

　　Ohsumi曾因?yàn)樽允上嚓P(guān)研究的成就獲得了2015年國(guó)際生物獎(jiǎng)（International Prize for Biology）、2012年京都基礎(chǔ)科學(xué)獎(jiǎng)（Kyoto Prize in Basic Sciences）以及2006年日本學(xué)院獎(jiǎng)（Japan Academy Prize）等。

　　Ohsumi在東京大學(xué)獲得PhD學(xué)位之后，在紐約洛克菲勒大學(xué)Gerald Edelman實(shí)驗(yàn)室讀博后，先是研究哺乳動(dòng)物胚胎學(xué)，隨后致力于酵母DNA復(fù)制研究。回到日本之后，他在東京大學(xué)建立了他自己的實(shí)驗(yàn)室，開始對(duì)酵母液泡的研究。

　　Maho Hamasaki是大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)系研究科的副教授，她說(shuō)她的這位研究生導(dǎo)師獲獎(jiǎng)可謂實(shí)至名歸：“他一心從事基礎(chǔ)科學(xué)研究，并不是為了應(yīng)用或者掙錢。他是一位純粹的科學(xué)家?！?/p>

　　“我是因著對(duì)顯微鏡的熱愛(ài)而開始研究的。”O(jiān)hsumi在2012年一個(gè)采訪中說(shuō)道，“液泡是光學(xué)顯微鏡中唯一能看到的細(xì)胞器，我經(jīng)常觀察它。我在顯微鏡下的觀察，是我能夠發(fā)現(xiàn)這些至今不為人知的液泡功能的主要原因?！?/p>

　　他說(shuō)的那些未知的功能，正是自噬。

　　在一次開創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)中，Ohsumi破壞了液泡的降解，觀察到自噬體在細(xì)胞中的累積。正如諾貝爾獎(jiǎng)新聞稿中所說(shuō)，這個(gè)結(jié)果是驚人的！Ohsumi的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了自噬在酵母細(xì)胞中的存在。但更重要的是，他有了一個(gè)識(shí)別和鑒定這個(gè)過(guò)程所涉及的關(guān)鍵基因的方法。

　　就在上個(gè)月，紐約科學(xué)院將Dr. Paul Janssen Award授予Ohsumi。Beth Levine在德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心研究自噬，他說(shuō)自噬領(lǐng)域在此次諾貝爾獎(jiǎng)公布前就認(rèn)為Ohsumi的發(fā)現(xiàn)理應(yīng)獲得此殊榮。

　　“他無(wú)疑是做出了開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)，闡述了我們稱之為酵母自噬細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程所涉及的分子機(jī)制，并且定義了這個(gè)生物學(xué)機(jī)制?！痹cOhsumi合作的Levine說(shuō)道。他認(rèn)為這確實(shí)對(duì)了解人體生理學(xué)和病理生理學(xué)做出了巨大的影響。

　　Eiichiro Fukusaki在日本大阪大學(xué)從事代謝組學(xué)研究，近期與Ohsumi合作中，他說(shuō)這位同事是真正享受科學(xué)的，一切只為了發(fā)現(xiàn)。“自噬十分適用于癌癥代謝或其他疾病，但是Ohsumi教授對(duì)這些應(yīng)用并不感興趣。他一直投身于基礎(chǔ)生物學(xué)。”

　　而在實(shí)驗(yàn)室之外，“他是一個(gè)非常好的人”，Hamasaki說(shuō)，“他很友好，很隨和…酒品也很好，幽默。他和任何人都合得來(lái)，有個(gè)人魅力?！?/p>

　　Tooze也贊同以上的觀點(diǎn)，稱Ohsumi為一個(gè)“紳士和出色的導(dǎo)師”。

▲▼▲▼▲▼

　　在2016諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布后的電話采訪中（10月3日），Ohsumi說(shuō)道：仍有很多的問(wèn)題（有待探索）。以下是采訪的節(jié)選。

　　記者：您是如何得知這個(gè)消息的呢？

　　Yoshinori Ohsumi （后稱YO）：我收到了Thomas Perlmann（諾獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)秘書長(zhǎng)）的來(lái)電。

　　記者：當(dāng)時(shí)您在哪里呢？

　　YO：我在我的實(shí)驗(yàn)室。

　　記者：你的第一反應(yīng)是？

　　YO：我聽到，我是唯一一個(gè)！我非常驚訝。

　　記者：確實(shí)，因?yàn)榘阎Z貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)僅頒給單獨(dú)一個(gè)獲獎(jiǎng)?wù)?，是十分罕見的。您?duì)近日以來(lái)關(guān)于唯一一個(gè)獲獎(jiǎng)?wù)叩脑u(píng)論有何看法？

　　YO：這對(duì)我來(lái)說(shuō)真的是個(gè)驚喜，因?yàn)楝F(xiàn)在有這么多在自噬領(lǐng)域工作的人。

　　記者：自噬是一個(gè)很大的領(lǐng)域，但是并不是（一直都是個(gè)熱門領(lǐng)域）…

　　YO：嗯。最近才是。

　　記者：對(duì)的，而且很大部分原因是因?yàn)槟墓ぷ鳌?/p>

　　YO：嗯，它發(fā)展的十分迅速。在我開始我的研究的時(shí)候，每年大概只有20篇或者不到的自噬相關(guān)文章發(fā)布（知網(wǎng)：冷習(xí)服也是。。）?，F(xiàn)在已經(jīng)超過(guò)5,000篇了。這個(gè)巨大的變化是在大概近15年產(chǎn)生的。

　　記者：一個(gè)真真切切的爆發(fā)。

　　YO：實(shí)際上我是在27年前開始這個(gè)工作的。

　　記者：這個(gè)領(lǐng)域是個(gè)正確的選擇。

　　YO：對(duì)，這是運(yùn)氣。酵母有著很好系統(tǒng)，而自噬是一個(gè)很好的課題。我們還有很多的疑問(wèn)?，F(xiàn)在我們的疑惑甚至比我剛開始研究的時(shí)候更多。

　　記者：這再次體現(xiàn)了酵母作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷臐摿Α?/p>

　　YO：是的。

　　記者：在酵母上您可以做的有很多。酵母和我們?nèi)绱讼嗨?，您覺(jué)得驚訝嗎？

　　YO：我相信這是因?yàn)榧?xì)胞的基礎(chǔ)功能從酵母到哺乳動(dòng)物都是保守的，這是我的信念。但當(dāng)然，液泡和溶酶體是不同的，然而我認(rèn)為很多基礎(chǔ)的機(jī)制一定是保守的。這正是我開展工作時(shí)的假設(shè)。

　　記者：聽起來(lái)，您仍處在有點(diǎn)震驚的狀態(tài)。

　　YO：是的，嗯。

　　記者：您12月將會(huì)到斯德哥爾摩獲取您的獎(jiǎng)項(xiàng)嗎？

　　YO：是的是的。

　　記者：太好了，我們十分期待能與您見面，進(jìn)一步談話。

　　YO：沒(méi)問(wèn)題。

　　備注：英文原稿來(lái)自The Scitentist、諾貝爾官網(wǎng)，永諾生物編譯。