? ? ? ?今天介紹的是最危險的皰疹病毒——皰疹B病毒(猴皰疹病毒、猴B病毒、 B病毒)。

簡介

? ? ? ?皰疹B病毒(Macacine alphaherpesvirus 1、McHV-1、Macacine herpesvirus 1、Cercopithecine herpesvirus 1、CeHV-1、Herpesvirus Simiae或Herpes B virus)是感染獼猴的單純皰疹病毒(Simplexvirus)。皰疹B病毒屬于甲型皰疹病毒(Alphaherpesvirus)，通過周圍神經(jīng)在宿主內(nèi)傳播。 因此，在血液中未發(fā)現(xiàn)這種嗜神經(jīng)病毒。

? ? ? ? 在天然宿主猴類中，該病毒的發(fā)病機理與人單純皰疹病毒(HSV-1/HSV-2)相似。但是，當人感染皰疹B病毒時，患者會出現(xiàn)嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能障礙或死亡。 未經(jīng)治療的患者的疾病嚴重程度增加，病死率約為80％。早期診斷和后續(xù)治療對于感染的人類生存至關(guān)重要。

? ? ? ? 自發(fā)現(xiàn)以來，皰疹B病毒與20多人死亡有關(guān)，是唯一鑒定出的對人類具有嚴重致病性的非人類靈長類動物皰疹病毒。 最近一次確定的人類皰疹B病毒感染病例發(fā)生在2008年，最后一次已知的死亡發(fā)生在1997年，當時研究人員伊麗莎白·格里芬在伊爾克斯國家靈長類動物研究中心濺入眼中。當與獼猴一起工作時，正確的個人防護設(shè)備至關(guān)重要——尤其是對這些病毒進行了陽性測試的動物。咬傷、刮擦和粘膜(包括眼睛)接觸應(yīng)立即清潔。

? ? ? ?雖然大多數(shù)非人靈長類皰疹病毒都是第2風險組病原體，可以在生物安全級別(BSL2) 控制下進行研究，但皰疹B病毒被列為第4風險組病原體，需要BSL3或BSL4設(shè)施。

? ? ? ?自從1932年發(fā)現(xiàn)該病毒以來，已有31例已記錄的人類皰疹B病毒感染病例，其中21例死亡，至少有20名患者出現(xiàn)了某種程度的腦炎。

病毒的歷史

? ? ? ?皰疹B病毒最早是在1932年威廉·布雷布納(William Brebner)死后被發(fā)現(xiàn)的。威廉·布雷布納(William Brebner)在研究脊髓灰質(zhì)炎病毒時被猴子咬傷。 不久之后，布雷布納(Brebner)出現(xiàn)了局部性紅斑，隨后是淋巴管炎與淋巴結(jié)炎，最后是橫貫性脊髓炎。 在布雷布納博士的尸檢過程中獲得的神經(jīng)系統(tǒng)組織顯示，存在一種與HSV相似的病原體。該分離株最初被稱為“ W病毒”。

? ? ? ?布雷布納去世不到一年，阿爾伯特·薩賓(Albert Sabin)從同一組織中發(fā)現(xiàn)了一種新的病原體，他后來將其命名為B病毒。薩賓證明皰疹B病毒感染力與接種途徑無關(guān)，進一步描述了皰疹B病毒的致死性。此外，據(jù)觀察，皰疹B病毒誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)類似于HSV-1，并且與另外兩種非人類靈長類皰疹病毒——狒狒皰疹病毒(Papiine alphaherpesvirus 2/Herpesvirus papio 2/HVP-2)和葉猴皰疹病毒(Langur herpesvirus/HVL)具有共同的相似性。

? ? ? ? 到1959年，皰疹B病毒被確定為17例人類病例的病原體，其中12例導(dǎo)致死亡。到2002年，已經(jīng)確認了大約50例病例，盡管只有26例有據(jù)可查。根據(jù)亞特蘭大的國家B病毒資源中心，最新發(fā)現(xiàn)的皰疹B病毒病例發(fā)生在2008年。

? ? ? ? 在過去的幾十年中，在處理人類案件方面已有所改進。在1987年至2004年之間，死亡率有所下降，這在很大程度上是由于增加了新的治療形式和診斷水平的提高。在此時間范圍內(nèi)，與皰疹B病毒相關(guān)的死亡總數(shù)為5。

? ? ? ? 前往已知獼猴為病毒攜帶者的地區(qū)，并在諸如寺廟等地區(qū)緊密接觸而構(gòu)成接觸的危險。 但是，即使在流行地區(qū)，人類病例也很少。 旅行者中尚未發(fā)現(xiàn)皰疹B病毒的病例。

? ? ? ? 在紀錄片“老鼠之王”("Lord of the Rats")第4季的第6集中，皰疹B病毒位于泰國董里府柯木島的叢林中。

病毒學(xué)

病毒結(jié)構(gòu)

? ? ? ? 皰疹B病毒的直徑約為200nm，其結(jié)構(gòu)幾乎與HSV-1和HSV-2相同。它有一個正二十面體衣殼(T = 16)，由150個六鄰體和12個五角體組成，由6種蛋白質(zhì)組成。包膜在病毒衣殼周圍松散，包含至少10種糖蛋白，這對于吸附和滲透進入宿主細胞至關(guān)重要。包含至少14種病毒蛋白的外皮位于衣殼和包膜之間。 包膜蛋白質(zhì)參與核酸的代謝，蛋白質(zhì)的DNA合成和加工。 包膜中的蛋白質(zhì)是胸苷激酶，胸苷酸合成酶，脫氧尿苷酶，核糖核酸酶還原酶，DNA聚合酶，DNA解旋酶，DNA引發(fā)酶和蛋白激酶。

病毒基因組

? ? ? ?皰疹B病毒基因組已于2003年從恒河猴中分離出的一個分離株中進行了完整測序。像所有皰疹病毒一樣，皰疹B病毒基因組包含雙鏈DNA，長度約為157 kbp。 兩個獨特的區(qū)域(UL和US)兩側(cè)是一對反向重復(fù)序列，其中兩個位于末端，另外兩個位于內(nèi)部。本質(zhì)上與HSV相同的這種排列產(chǎn)生四個序列方向不同的異構(gòu)體，胞嘧啶和鳥嘌呤核苷酸代表該序列的75％。

? ? ? ?序列分析表明，在這些病原體的進化過程中，皰疹B病毒、HSV-1、HSV-2最有可能與共同祖先背道而馳。每個基因編碼的糖蛋白，包括gB、gC、gD、gE和gG，與HSV-1的同源性約為50％，比HSV-2傾向更高。另外，糖蛋白序列已證明所有半胱氨酸殘基均是保守的，大多數(shù)糖基化位點也是如此。皰疹B病毒與HSV的主要區(qū)別在于皰疹B病毒沒有HSV-1 ICP34.5基因的同源物，該基因編碼神經(jīng)毒性因子。這表明皰疹B病毒與HSV在神經(jīng)細胞內(nèi)部復(fù)制的機制不同，這可以解釋這些病毒對人類的巨大影響。

? ? ? ? 皰疹B病毒是人單純皰疹病毒(HSV)的近親，它在猴子身上引起的癥狀和HSV在人類身上引起的癥狀類似。HSV是一種嗜神經(jīng)病毒，它可以潛伏在人的神經(jīng)節(jié)內(nèi)，不時的通過神經(jīng)軸到達體表，感染人的皮膚，引起皰疹并形成傳染性。HSV的傳染性很強，全世界95%的人都感染有HSV。

? ? ? ? 大部分情況下HSV不會引起嚴重的癥狀，但極少數(shù)情況下(約萬分之一不到)HSV會沿著神經(jīng)軸逆行進入大腦，引起嚴重的皰疹腦炎。皰疹腦炎的病情進展迅速，死亡率高。沒有及時治療的死亡率高達70%，注射大量的阿昔洛韋可以把死亡率降到三分之一。

? ? ? ? 皰疹B病毒的特點和HSV相似，但皰疹B病毒的自然宿主是猴子，當它感染人類時由于人類神經(jīng)和猴子神經(jīng)不一樣，皰疹B病毒不是在神經(jīng)節(jié)內(nèi)潛伏下來，而是直奔人的大腦而去。皰疹B病毒引起的腦炎死亡率也很高，約70～80%。注射阿昔洛韋也可以降低死亡率，但不如對HSV有效。

治療

? ? ? ?阿昔洛韋在某些患者中阻止了該病的進展，并可能挽救生命，盡管據(jù)認為它對皰疹B病毒的療效僅僅是對HSV-1的10％，但是及時治療對于預(yù)防永久性神經(jīng)功能缺損至關(guān)重要。

? ? ? ?皰疹B病毒潛伏感染后，應(yīng)同時從人類和獼猴(如果可能)中取樣以進行皰疹B病毒診斷測試。

? ? ?順帶一提，當猴子感染人單純皰疹病毒(HSV-1/HSV-2)時，患病猴子會出現(xiàn)嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能障礙或死亡，而人類很少(約萬分之一不到)出現(xiàn)嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

? ? ? 據(jù)說皰疹B病毒E2490弱毒株已經(jīng)被制成了試驗性疫苗，這也就是為什么自1997年之后再也沒有皰疹B病毒的死亡案例，以及2008年之后再也沒有人感染皰疹B病毒的案例。這，還得感謝她。

皰疹B病毒(BV)的殺人術(shù)

? ? ?? HSV(單純皰疹病毒)IE蛋白ICP47(US12)介導(dǎo)了被感染細胞表面MHC表達的下調(diào)，因此可能避免了宿主抗病毒T細胞的活化并改變了被感染細胞對自然殺傷（NK）細胞殺傷的敏感性。但是，BV ICP47蛋白缺少HSV ICP47的TAP結(jié)合結(jié)構(gòu)域，因此BV無法下調(diào)人和獼猴細胞中的MHC表達，這表明BV和HSV規(guī)避了抗病毒T細胞活化和對NK細胞敏感性的差異不負責人類與獼猴中BV的任何致病性差異。同樣，獼猴和人成纖維細胞中，依賴PI3K的Akt磷酸化(可促進受感染細胞的存活并抑制細胞凋亡)也沒有明顯差異。因此，迄今為止尚無證據(jù)表明BV在人和獼猴上皮細胞中的復(fù)制差異很大。

? ? ? ? 最近的研究已經(jīng)開始研究獼猴和人類細胞中BV的比較復(fù)制。已經(jīng)表明，盡管HSV gD糖蛋白結(jié)合宿主細胞蛋白HVEM、nectin 1和nectin 2以促進病毒進入，但BV gD糖蛋白在人和獼猴細胞中僅結(jié)合nectin 1和nectin 2。 盡管在gD的外部結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)了一個單一的氨基酸突變，該突變影響與nectin 1結(jié)合的穩(wěn)定性。比較了從人和獼猴中分離出的19種臨床BV株的gD序列，發(fā)現(xiàn)該突變與人畜共患病無關(guān)，這表明gD與nectin 1結(jié)合的穩(wěn)定性的不同與BV感染人或獼猴細胞的能力無關(guān)。與此相一致，gD糖蛋白已被證明對于BV進入獼猴和人類細胞都是完全可有可無的。

? ? ? ? 當從潛伏期重新激活時，子代病毒粒子順著軸突向下運輸?shù)捷S突，在那里病毒離開神經(jīng)元并在上皮組織中進行裂解復(fù)制。 雖然尚不清楚如何從潛伏期重新激活發(fā)生細節(jié)，但是重新激活無疑再次涉及潛在病毒基因組與影響IE基因轉(zhuǎn)錄的宿主細胞因子之間相互作用的改變。 由于HSV潛伏期相關(guān)轉(zhuǎn)錄本(LAT)以及小RNA和miRNA似乎主要參與維持潛伏期，因此獼猴與人類神經(jīng)元中同源BV RNA的差異表達或功能可能會改變這兩個物種中潛伏狀態(tài)的穩(wěn)定性。盡管已經(jīng)鑒定了一些miRNA和小RNA并在BV基因組中作圖，但對BV LAT或這些RNA的功能一無所知。

? ? ? ? 由于從潛伏期重新激活必須涉及病毒在神經(jīng)元中的復(fù)制，因此已經(jīng)假設(shè)，神經(jīng)元中后代病毒的復(fù)制和產(chǎn)生比上皮細胞中的復(fù)制效率低得多，從而避免了宿主神經(jīng)元的廣泛破壞。 獼猴很可能是這種情況，但是當人類神經(jīng)元中BV重新激活時，情況并非如此。與獼猴神經(jīng)元相比，BV在人神經(jīng)元中的復(fù)制效率要高得多，從而導(dǎo)致在致命的人畜共患病感染中在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生更多的病毒，并使BV在人的神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)更有效地傳播。

? ? ? ? 類似的可能性是，盡管BV在人體內(nèi)可能潛伏，但它在人中的活化比在獼猴中要容易得多(幾天而不是幾個月或幾年)。這與人畜共患性BV患者暴露事件與臨床癥狀首次出現(xiàn)之間的可變時間(幾天至幾周)相一致。 在天然宿主中，很可能在從潛伏期重新激活后，神經(jīng)元中僅產(chǎn)生少量感染性病毒，子代病毒粒子在軸突中順行轉(zhuǎn)運至最初的感染上皮部位，在此處進一步復(fù)制直至被適應(yīng)性免疫清除。 如果從潛伏期重新激活BV在人類神經(jīng)元中的效率要高得多，那么可以想象到，BV最終會導(dǎo)致宿主/病毒平衡超負荷，而新一波的新復(fù)制病毒會感染比自然宿主獼猴更多的神經(jīng)元。

? ? ? ?另一種可能性是，在人類中，BV比在獼猴中更容易向下傳播到樹突中，導(dǎo)致病毒在人的神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)更有效地傳播。 有趣的是，在偽狂犬病毒(PRV/SuHV-1/豬皰疹病毒1型)中，病毒體與動力蛋白運動蛋白(對于軸突或樹突狀運輸)相比，病毒體與動力蛋白運動蛋白(對于軸突運輸)的結(jié)合中確實存在一些病毒特異性。與驅(qū)動蛋白馬達的結(jié)合涉及PRV的gE(US8)，gI(US7)和US9蛋白，而地幔樣蛋白UL36、UL37和US3賦予對動力蛋白馬達的親和力。 因此，即使與野生型獼猴相比，任何同源BV蛋白對獼猴與人動力蛋白或驅(qū)動蛋白運動蛋白的特異性即使稍有改變，也可能通過改變感染的傳播范圍而影響人類BV的神經(jīng)毒力。 無法在人類神經(jīng)元中建立潛伏期，潛伏期穩(wěn)定性的改變以及病毒在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)傳播的改變均與非常嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相一致，而在人類看來似乎沒有人畜共患性BV感染的發(fā)生。