本文轉(zhuǎn)載自《中國科學報》

原文標題《自動化為細胞治療“提速”》

去年6月22日，國家藥品監(jiān)督管理局正式受理了復星凱特上市申請的第一個CAR-T細胞治療產(chǎn)品。隨后，藥明巨諾于9月8日公布，該公司生產(chǎn)的瑞基奧侖賽注射液獲批上市，成為國內(nèi)第二款獲批上市的CAR-T細胞療法產(chǎn)品。

而就在今年年初，北京亦莊細胞治療中試基地全面竣工。作為全國規(guī)模最大的細胞治療產(chǎn)業(yè)專業(yè)載體、北京市首個精準定位發(fā)展細胞治療產(chǎn)業(yè)的專業(yè)化載體，該基地將加快構(gòu)建細胞治療全產(chǎn)業(yè)鏈，助力北京生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

細胞治療領(lǐng)域的好事連連，也再次激發(fā)業(yè)內(nèi)的熱情。不過，這在上海市公共衛(wèi)生臨床中心任外科主任醫(yī)師、全國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會細胞治療產(chǎn)業(yè)與臨床研究分會會長劉保池教授看來，屬于意料之中。

“隨著細胞工程、基因工程、組織工程、合成生物學等技術(shù)的飛速發(fā)展和相互融合，細胞治療技術(shù)正試圖改善人類目前尚無有效治療手段的疾病。”目前，劉保池帶領(lǐng)團隊創(chuàng)新性地通過B超引導下，經(jīng)皮肝穿肝內(nèi)門靜脈輸注自體骨髓干細胞治療肝硬化，經(jīng)皮胰腺穿刺輸注有核細胞治療糖尿病均取得良好療效。此外，他的團隊還應用自體骨髓干細胞治療膝關(guān)節(jié)退行性變、股骨頭壞死、卵巢早衰、惡性腫瘤。

細胞治療時代已至

所謂的細胞治療是指采用生物工程的方法獲取具有特定功能的細胞并通過體外擴增、特殊培養(yǎng)等處理后，使這些細胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細胞等功能，從而達到治療某種疾病的目的。

目前，細胞治療主要有免疫細胞治療、干細胞治療。從全球細胞治療市場上來看，獲批的細胞治療產(chǎn)品中64%為干細胞治療、36%為免疫細胞治療。

不過，根據(jù)ClinicalTrials.gov的臨床試驗來看，全球在研的細胞治療臨床試驗主要集中在CAR-T和干細胞領(lǐng)域，特別是近6年全球免疫細胞臨床試驗數(shù)量增長了2倍。

“可以說，我們已經(jīng)進入到了細胞治療的時代。”劉保池說，包括腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病、慢/急性肝衰竭等在內(nèi)多種疾病都有了細胞治療的“路徑”。

而這其中，分離和獲取高純度的細胞，并有效的擴增極其重要。據(jù)劉保池介紹，常用的細胞分選方法有免疫磁珠分選法、密度梯度分選法、全骨髓貼壁法、組織消化法等?！八鼈冸m各自都具有相對優(yōu)勢，但卻存在依賴人工操作耗時長，細胞活性、細胞增殖能力等細胞功能受影響，以及人工操作可能導致污染等風險?！?/p>

以自動化技術(shù)確保品質(zhì)

鑒于此，如何更好地獲取制備能夠滿足臨床需求的高質(zhì)量細胞治療產(chǎn)品成為業(yè)內(nèi)亟需解決的問題。

劉保池說，與一般藥品不同的是，細胞是“活”的生物制劑。作為新型的治療手段，細胞技術(shù)在應用于人體時，細胞的質(zhì)量就顯得尤為重要。細胞在制備過程中小的偏差都會對最終細胞質(zhì)量產(chǎn)生很大的影響，以致影響到臨床應用的安全性和有效性。

因此，要想獲取及制備能夠滿足臨床需求的高質(zhì)量細胞治療產(chǎn)品，標準化、規(guī)?；苽渑R床級細胞是關(guān)鍵，也必將成為細胞治療行業(yè)發(fā)展的趨勢。但若想實現(xiàn)這一目標，在劉保池看來，還有諸多環(huán)節(jié)亟待標準與規(guī)范。

早在2017年，國家食品藥品監(jiān)管總局就發(fā)布了《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則（試行）》，該文件提到，細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)過程應遵從《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的基本規(guī)范和相關(guān)原則，研究者需建立細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制策略，應不斷優(yōu)化制備工藝，減少物理、化學或生物學作用對細胞的特性產(chǎn)生非預期的影響，盡量達到自動化、全封閉的生產(chǎn)。

“自動化制備工藝則是解決標準化、產(chǎn)業(yè)化、質(zhì)量控制難題的關(guān)鍵?！眲⒈３卣f，傳統(tǒng)的人工操作會存在誤差，難以保障不同批次細胞的穩(wěn)定性和一致性，這恰恰是自動化技術(shù)能夠彌補的。另外，通常細胞的提取也對實驗室環(huán)境的要求很高。

△全自動干細胞分離設備PXP?

據(jù)了解，劉保池團隊使用的是博雅控股集團的全自動干細胞分離設備PXP??！?strong>這款全封閉設備保證了無菌環(huán)境，可以在手術(shù)室條件下操作，并且20~30分鐘就可以完成干細胞分離，非常高效，細胞質(zhì)量也穩(wěn)定，而這最終的目的是讓患者得到有效的治療。”

仍須規(guī)范與引導

雖然自動化技術(shù)是未來細胞提取技術(shù)的趨勢，但是細胞治療若想“開花結(jié)果”，劉保池認為，還需要從技術(shù)、監(jiān)管以及市場等多個層面“打造”。

當前，細胞治療針對的適應癥仍然比較有限，比如上市的CAR-T免疫細胞治療僅針對少數(shù)血液癌癥，未來在實體瘤等患者群體龐大的疾病領(lǐng)域，仍有待突破技術(shù)瓶頸。

在監(jiān)管體系方面，我國尚未建立起成熟、穩(wěn)健的細胞治療監(jiān)管體制。該如何進行高效監(jiān)管，規(guī)范細胞治療市場、保護患者安全和權(quán)益、推進新型藥物和生物技術(shù)落地？需要進一步優(yōu)化細化。

此外，近年來與細胞相關(guān)的療法層出不窮，市場更是魚龍混雜。“如何合理利用政策法規(guī)進行引導和管理，既給予新技術(shù)良性發(fā)展的市場空間，又避免野蠻生長帶來的亂象，始終考驗著市場?！眲⒈３貙⒓毎稳轂橐活w具有魔法的種子，只要臨床應用得當，它就能發(fā)揮意想不到的效果。