在胚胎發(fā)育的時(shí)間線(xiàn)中，她找到了答案！
雷妮·雷霍·佩拉幾十年來(lái)一直在研究胚胎發(fā)育時(shí)間對(duì)健康和疾病的影響。今年7月干細(xì)胞生物學(xué)家雷妮·雷霍·佩拉在發(fā)育生物學(xué)學(xué)會(huì)年度會(huì)議上向數(shù)百名科學(xué)家發(fā)表主旨演講時(shí)問(wèn)道：你知道還有什么比精子和卵子結(jié)合形成人類(lèi)更吸引人嗎？經(jīng)過(guò)數(shù)十年研究，負(fù)責(zé)生殖細(xì)胞的基因和其他信息，產(chǎn)生生殖細(xì)胞精心策劃的分子平衡作用，預(yù)測(cè)胚胎健康的因素——她對(duì)生命科學(xué)的敬畏只增不減，它讓我想起了大爆炸，這么多條件都必須正確，每一個(gè)問(wèn)題都有答案，但退一步問(wèn)，這些是怎么發(fā)生的？這有點(diǎn)令人驚訝，我們真的不太清楚。
博科園-科學(xué)科普：在她努力闡明更大圖景的過(guò)程中，出現(xiàn)了一個(gè)共同主題：一些看似簡(jiǎn)單的事情，比如胚胎在發(fā)育的最初階段，可能會(huì)對(duì)健康和疾病產(chǎn)生巨大影響，甚至在孩子出生幾十年后也是如此。最近利用這種洞察力來(lái)擴(kuò)大工作范圍，例如胚胎細(xì)胞可能會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森癥的病因研究做出貢獻(xiàn)。但是今天，佩拉將更多時(shí)間投身于一個(gè)完全不同的挑戰(zhàn)，能把科學(xué)帶給大眾嗎？為了做到這一點(diǎn)，她表示我們需要講故事——科學(xué)家們自己與工作的故事，那些讓他們變得脆弱、更容易被認(rèn)同的故事。佩拉說(shuō)自己的科學(xué)之路她從來(lái)無(wú)法預(yù)料，她在威斯康星州小鎮(zhèn)上的一個(gè)貧窮家庭中長(zhǎng)大，是家里六個(gè)孩子中最小的一個(gè)，也是家里第一個(gè)完成四年學(xué)業(yè)的孩子。
干細(xì)胞生物學(xué)家雷妮·雷霍·佩拉在蒙大拿州州立大學(xué)工作，也是研究和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的副校長(zhǎng)，職業(yè)生涯既致力于揭示早期胚胎發(fā)育時(shí)間與后來(lái)健康之間的密切聯(lián)系，也致力于鼓勵(lì)科學(xué)家分享他們自己的故事。 圖片：Kristine Paulsen?for Quanta Magazine
她的母親扛起家里的重?fù)?dān)，獨(dú)自一人養(yǎng)活她和兄弟姐妹，而她的父親在她童年里都在與酗酒和無(wú)家可歸作斗爭(zhēng)，父母在佩拉20多歲時(shí)去世。她幾乎是無(wú)意識(shí)地走上了科學(xué)的道路，但她后來(lái)成為了胚胎干細(xì)胞和生育方面的專(zhuān)家，并擔(dān)任了斯坦福大學(xué)人類(lèi)胚胎干細(xì)胞研究和教育中心的主任。但在2013年，她決定放棄一切，成為蒙大拿州立大學(xué)研究和經(jīng)濟(jì)發(fā)展副校長(zhǎng)，她覺(jué)得自己可以在那里對(duì)科學(xué)教育產(chǎn)生更大的影響?！禥uanta Magazine》最近采訪(fǎng)了佩拉，談到她對(duì)時(shí)間、細(xì)胞命運(yùn)和健康之間聯(lián)系的探索;逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA在早期發(fā)育中所起的驚人作用，她對(duì)科學(xué)教育的未來(lái)充滿(mǎn)希望，為了簡(jiǎn)便起見(jiàn)，采訪(fǎng)內(nèi)容被壓縮和編輯過(guò)。
1、你在威斯康星州的鐵河小鎮(zhèn)長(zhǎng)大，是什么最終讓你走上了科學(xué)的道路？
鐵河鎮(zhèn)位于蘇必利爾湖南岸約20英里處，人口約1000人，在我小時(shí)候人口或許更少。和美國(guó)許多小城鎮(zhèn)一樣，孩子們會(huì)走進(jìn)小學(xué)和高中，但在上大學(xué)或從事職業(yè)方面，他們沒(méi)有太多抱負(fù)。我的母親非常疼愛(ài)我們，她想盡她最大努力讓我們六個(gè)兄弟姐妹過(guò)的開(kāi)心，因此她非常忙碌，也就沒(méi)有人跟我談過(guò)大學(xué)生活。
高中畢業(yè)后，我在福特汽車(chē)經(jīng)銷(xiāo)商那里找到了一份簿記員的工作。工作幾個(gè)月后，我第一次開(kāi)始思考我想做什么；而后我獲得金融援助，被威斯康辛州大學(xué)的商科專(zhuān)業(yè)招收。在大一和大二的時(shí)候，我經(jīng)常想要放棄，因?yàn)槲也](méi)有真正意識(shí)到這一切將走向何方。然后當(dāng)我選擇了人類(lèi)遺傳學(xué)課程后，我深深?lèi)?ài)上了它，在那之后我開(kāi)始認(rèn)真起來(lái)。
2、是什么促使你把工作重點(diǎn)放在胚胎發(fā)育和繁殖上？
我個(gè)人對(duì)這些問(wèn)題非常感興趣是因?yàn)槲液徒憬愫茉缇突剂寺殉舶?，所以我沒(méi)有孩子。因此我想了解細(xì)胞的命運(yùn)，來(lái)回答這樣的問(wèn)題：是什么讓卵子和精子能夠讓它們將信息從一代傳遞到下一代，這些模式如何建立？在受精后，為什么下一次細(xì)胞分裂通常需要11個(gè)小時(shí)？難以置信的是，我們對(duì)卵子和精子到底是什么知之甚少。我仍然很驚訝精子和卵子結(jié)合在一起可以創(chuàng)造出一個(gè)人，這太瘋狂了，不是嗎？
3、我們又知道多少呢？
我們?nèi)蕴幱谝粋€(gè)描述性階段，甚至獲取受精和胚胎發(fā)育的視頻圖像都好像來(lái)源于近代史。分子事件也是如此，但一直在增加描述類(lèi)別——比如對(duì)遺傳后生標(biāo)記的研究?，F(xiàn)在通過(guò)單細(xì)胞分析，可以真正開(kāi)始探索這些類(lèi)別。實(shí)驗(yàn)剛剛開(kāi)始了解哪些基因程序是開(kāi)是關(guān)，以及這些程序在做什么。例如事實(shí)證明，人類(lèi)和小鼠胚胎中一些基本的表觀遺傳程序(如組蛋白修飾和轉(zhuǎn)錄激活)驚人地不同，這使我認(rèn)為表觀遺傳因素正在決定物種特異性過(guò)程。
4、那么，你的工作告訴你人類(lèi)繁殖的獨(dú)特性是什么？
時(shí)間是獨(dú)一無(wú)二的，我們的研究表明，胚胎發(fā)育時(shí)間非常精確，是人類(lèi)特有的，這非常合理，因?yàn)樗仨毰c子宮發(fā)育時(shí)間相匹配。我們已經(jīng)詳細(xì)分析了第一個(gè)細(xì)胞分裂，第二個(gè)細(xì)胞分裂，第三個(gè)細(xì)胞分裂，對(duì)胚胎健康意味著什么。這些定時(shí)參數(shù)與染色體數(shù)目之間的關(guān)系——太快或太慢與染色體數(shù)目錯(cuò)誤的胚胎與之明顯相關(guān)。
5、這些定時(shí)參數(shù)到底是什么，它們?yōu)槭裁慈绱酥匾?/strong>
結(jié)合成像和基因表達(dá)測(cè)量來(lái)觀察胚胎時(shí)鐘如何工作，就在卵子和精子融合之后，幾乎沒(méi)有轉(zhuǎn)錄(因?yàn)榕咛穆炎又刑崛∧窻NA來(lái)制造基本蛋白質(zhì))。第三天，胚胎基因組打開(kāi)了，這時(shí)轉(zhuǎn)錄的主要波動(dòng)出現(xiàn)了。也非常想知道是什么程序驅(qū)動(dòng)了最初三天的準(zhǔn)備。根據(jù)我們的研究，它是精確定時(shí)的細(xì)胞分裂，與表觀遺傳因子協(xié)調(diào)，從母體基因表達(dá)到胚胎基因表達(dá)的轉(zhuǎn)換。時(shí)間參數(shù)與前三個(gè)細(xì)胞分裂有關(guān)，在胚胎基因開(kāi)始表達(dá)之前，這對(duì)胚胎的生存至關(guān)重要。
佩拉指出了一系列人類(lèi)胚胎早期細(xì)胞分裂的延時(shí)視頻，她的研究表明，這些早期細(xì)胞的命運(yùn)部分取決于它們整合進(jìn)DNA的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因的表達(dá)。圖片：Kristine Paulsen?for Quanta Magazine
首先胚胎中的第一個(gè)細(xì)胞形成腰部或卵裂溝大約需要30分鐘，發(fā)現(xiàn)這在一定程度上可以作為染色體數(shù)目的度量標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)時(shí)機(jī)不對(duì)的時(shí)候，胚胎出三對(duì)染色體的可能性就很大，而不是兩對(duì)。它可能開(kāi)始分裂，在其他染色體周?chē)纬陕蚜褱希蛘吒緹o(wú)法分裂。下一個(gè)細(xì)胞分裂，從2個(gè)細(xì)胞分裂到3個(gè)細(xì)胞，需要11個(gè)小時(shí)，正負(fù)4個(gè)小時(shí)。第二階段的時(shí)間確實(shí)反映了卵子的成熟程度。最后第四個(gè)單元格應(yīng)該在第三個(gè)單元格之后不久出現(xiàn)。這反映了前兩個(gè)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)如何平均分配：如果其中一個(gè)細(xì)胞獲得了所有營(yíng)養(yǎng)，它將分裂得更快，而另一個(gè)細(xì)胞則會(huì)落后。
6、但發(fā)育時(shí)間不僅對(duì)胚胎即時(shí)存活很重要，對(duì)健康和疾病也很重要，對(duì)吧？
是的，這是我們最大的假設(shè)之一，因?yàn)闀r(shí)間在決定細(xì)胞命運(yùn)中扮演著重要角色。這個(gè)想法始于一個(gè)特定時(shí)間軸，如果一個(gè)細(xì)胞不能按時(shí)到達(dá)某個(gè)階段，它的細(xì)胞命運(yùn)就會(huì)改變，通常會(huì)被組織拋棄，然后走向死亡。例如2016年發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》上的一篇論文中，我們發(fā)現(xiàn)了近150種新基因，其中許多是逆轉(zhuǎn)錄病毒，它們?cè)谌祟?lèi)干細(xì)胞中很早就表達(dá)出來(lái)了。然后，當(dāng)關(guān)閉一些逆轉(zhuǎn)錄病毒基因時(shí)發(fā)現(xiàn)它改變了細(xì)胞命運(yùn)。
胚胎干細(xì)胞最終會(huì)生成胎兒，而不是胚胎干細(xì)胞，細(xì)胞只能生成滋養(yǎng)外胚層，滋養(yǎng)外胚層會(huì)生成將胚胎附著到子宮上的組織。滋養(yǎng)外胚層由“壞”細(xì)胞組成，而這些細(xì)胞不會(huì)成為胎兒的一部分。這就意味著，胚胎發(fā)育的時(shí)間可以決定哪些細(xì)胞會(huì)成為胚胎的一部分。哪些細(xì)胞是胚胎外組織的一部分取決于我們從逆轉(zhuǎn)錄病毒整合中繼承的人類(lèi)特有的序列。
7、DNA病毒在早期發(fā)育過(guò)程中竟然扮演如此重要的角色
在進(jìn)化過(guò)程中，病毒一直存在于我們體內(nèi)，并且不斷改變著我們。我們與斯坦福大學(xué)喬安娜·維索卡在《自然》上發(fā)表了另一篇論文指出，這些病毒序列還有第二效應(yīng)：它們不僅會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，還會(huì)幫助胚胎擺脫病毒感染。在這兩種情況下，似乎我們?cè)陂_(kāi)發(fā)早期就有了一個(gè)基于病毒的清理系統(tǒng)。
8、你也在研究確定細(xì)胞是否會(huì)變成生殖細(xì)胞的因素，那里扮演著什么角色呢？
今年4月份發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》上的一篇論文中，我們發(fā)現(xiàn)了三種相互作用的蛋白質(zhì)，它們幫助形成原始生殖細(xì)胞并維持原始生殖細(xì)胞的命運(yùn)。OCT4蛋白是胚胎發(fā)育和細(xì)胞命運(yùn)的主要調(diào)控因子之一。但是如果兩個(gè)細(xì)胞都表達(dá)OCT4，你如何判斷胚胎細(xì)胞是否會(huì)形成原始生殖細(xì)胞？我們認(rèn)為OCT4可以與不同的合作伙伴以特定的方式進(jìn)行活動(dòng)，從而產(chǎn)生胚胎。這就是細(xì)胞的決定，你可以把它想象成一個(gè)支點(diǎn)：干細(xì)胞位于中間，如果OCT4和其他蛋白質(zhì)發(fā)生協(xié)同作用，這個(gè)支點(diǎn)就會(huì)向生殖線(xiàn)傾斜。
如果其中一種蛋白質(zhì)含量不正確，這些細(xì)胞反而會(huì)變成外胚層，胚胎組織通常會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)元，這個(gè)平衡非常微妙。我們現(xiàn)在開(kāi)始分析每一種蛋白質(zhì)在胚胎和生殖細(xì)胞發(fā)育中的實(shí)際功能，以及其他轉(zhuǎn)錄因子如何參與其中?；氐侥愕膯?wèn)題疾病和發(fā)育如何相關(guān)：在發(fā)育過(guò)程中，必須有一個(gè)錯(cuò)誤率決定這些細(xì)胞命運(yùn)，得到的原始生殖細(xì)胞數(shù)量或多個(gè)神經(jīng)元取決于這個(gè)軸的工作，比如說(shuō)第十周的胎兒，我們真不知道錯(cuò)誤率會(huì)引發(fā)什么后果。
9、可以舉個(gè)例子嗎？
一般來(lái)說(shuō)，如果A型細(xì)胞必須在B型細(xì)胞形成之前形成，但A型細(xì)胞數(shù)量太少，那么這就會(huì)對(duì)B型細(xì)胞的形成和數(shù)量產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。例如在神經(jīng)元發(fā)育之前，必須先有一層基底細(xì)胞。在帕金森氏癥疾病中，病人產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元減少了大約7.5萬(wàn)個(gè)。你可以想象這種損失的發(fā)生有兩個(gè)原因：或許是因?yàn)橐婚_(kāi)始他們的神經(jīng)元就比常人少，又或者他們以更快的速度失去了特定種類(lèi)的神經(jīng)元。日常人們接觸一些殺蟲(chóng)劑和化學(xué)物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致后者的發(fā)生，但我們?nèi)匀徊恢琅两鹕习Y是否與多巴胺分泌較少的神經(jīng)元自然遺傳有關(guān)。
這是我研究了一段時(shí)間的一個(gè)假設(shè)：基因構(gòu)成不僅通過(guò)環(huán)境線(xiàn)索與疾病聯(lián)系在一起，還因?yàn)樵诔錾鷷r(shí)就被賦予了一定的細(xì)胞數(shù)量，早期發(fā)育可以影響許多年后發(fā)生的事情。例如更年期也有類(lèi)似現(xiàn)象，在某些情況下，女性出生時(shí)的卵母細(xì)胞較少，并且會(huì)經(jīng)歷卵巢早衰。神經(jīng)學(xué)方面也有其他例子，特別是老鼠身上。但是在人類(lèi)疾病中起作用的部分還沒(méi)有被深入研究，這就是為什么我們現(xiàn)在要研究帕金森癥是否會(huì)發(fā)生這種情況。
10、2013年你放棄了斯坦福大學(xué)董事職位，前往蒙大拿州工作，部分原因是你希望在科學(xué)教育領(lǐng)域發(fā)揮更大的影響力，這是為什么呢？
我認(rèn)為大多數(shù)美國(guó)人對(duì)科學(xué)或科學(xué)研究并不是很感興趣。然而，在斯坦福大學(xué)的學(xué)生中，情況并非如此。作為美國(guó)科學(xué)家，我們面臨的問(wèn)題是沒(méi)有讓學(xué)生相信科學(xué)。在像蒙大拿州立大學(xué)這樣的大型公立大學(xué)里，我們?cè)噲D說(shuō)服學(xué)生，以及學(xué)生的家長(zhǎng)，因?yàn)樗麄儾灰欢ń佑|到科學(xué)的重要性。
當(dāng)我還是個(gè)小女孩的時(shí)候，我和媽媽坐在一起，等著看人們登上月球。我們花了整整一周的時(shí)間做食物，準(zhǔn)備坐下來(lái)觀看降落。在科學(xué)實(shí)驗(yàn)室里每天都有同樣偉大的事情發(fā)生，但卻沒(méi)有人在意。也許在社會(huì)里，我們已經(jīng)對(duì)科學(xué)變得麻木了。實(shí)際上，這是如此令人興奮。作為一個(gè)國(guó)家，如果我們投資于科學(xué)、知識(shí)和認(rèn)知，我們將會(huì)收獲很多。不過(guò)我并不責(zé)怪公眾不理解科學(xué)，甚至立法者有時(shí)也不愿投資。
11、科學(xué)教育缺少了什么？我們?nèi)绾谓鉀Q這個(gè)問(wèn)題？
我認(rèn)為科學(xué)家本身就是故事的一個(gè)重要組成部分，他們是誰(shuí)可以幫助以一種有效的方式描繪科學(xué)。公眾會(huì)像我一樣對(duì)我學(xué)習(xí)的監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)感到興奮嗎？或許了解的人會(huì)。但我認(rèn)為讓那些并不了解科技的人感興趣就是我的故事與工作：我是六個(gè)孩子中最小的一個(gè)，我的母親甚至沒(méi)有高中畢業(yè)。我最終坐在了斯坦福大學(xué)的領(lǐng)導(dǎo)席位上，主導(dǎo)著我認(rèn)為偉大的生活。我并不特別，我只是想依靠科學(xué)謀生。我的故事并沒(méi)有表明科學(xué)，無(wú)論多么基礎(chǔ)，都是關(guān)于你，關(guān)于你的家庭，關(guān)于我，關(guān)于我們的旅程。我在這樣一個(gè)地方長(zhǎng)大，你整個(gè)冬天都坐在那里講故事，然后在夏天散去；結(jié)果第二年冬天又回來(lái)講同樣的故事，也許還會(huì)多講一些。
博科園-科學(xué)科普｜參考期刊文獻(xiàn):《Natural genetics》《Nature》
文：Jordana Cepelewicz/Quanta magazine/Quanta Newsletter
DOI：10.1038/ng.3449
DOI：doi.org/10.1038/s41556-018-0094-3
DOI：10.1038/nature14308
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