靶向藥仍然是晚期腎癌最重要的治療手段，而且取得了非常不錯(cuò)的效果。但是很多朋友對(duì)腎癌的靶向藥治療原理，是否必須做基因檢測(cè)以及相關(guān)的副作用等還不是很了解，本篇文章就簡(jiǎn)單介紹一下這些問題。

目前國(guó)內(nèi)比較常用的腎癌靶向藥主要有：索拉非尼、舒尼替尼、琣唑帕尼、卡博替尼、阿昔替尼和依維莫司。從藥名也不難看出他們主要是兩大類藥，后面會(huì)分別介紹。

VHL基因與腎癌的關(guān)系密切

70%~90%的散發(fā)性腎癌患者中存在 VHL基因的突變或者失活，所以腎癌的發(fā)生發(fā)展與VHL基因密切相關(guān)。

腎癌的靶向治療還要牽扯到VHL基因的突變或者失活。VHL基因被認(rèn)為是一種抑癌基因，位于染色體3的短臂，編碼von Hippel-Lindau蛋白。VHL基因功能非常復(fù)雜，如果發(fā)生突變或者沉默，會(huì)引起各種疾病，其中就包括我們今天要說的腎癌，特別是最常見的腎透明細(xì)胞癌。為了便于表述，如果沒有特殊提及，后文的腎癌主要是指腎透明細(xì)胞癌這種類型。

VHL基因的表達(dá)產(chǎn)物pVHL（VHL蛋白），在細(xì)胞內(nèi)可以與其他相關(guān)蛋白形成一個(gè)復(fù)合體蛋白，這個(gè)復(fù)合體蛋白可以將缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）進(jìn)行泛素化標(biāo)記，從而將HIF降解。一旦VHL突變或者失活，就會(huì)導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子HIF在細(xì)胞內(nèi)聚集。HIF的聚集則導(dǎo)致其下游的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-α）以及促紅細(xì)胞生成素（EPO）等過度表達(dá)，而這些因子與腫瘤的生長(zhǎng)密切相關(guān)。目前所知HIF一共可以調(diào)控下游200多個(gè)基因的表達(dá)，大部分功能尚不明確。

因此對(duì)VHL基因功能的研究，也為晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的靶向藥物治療明確了方向。

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腎癌靶向藥靶向的是什么？

前文已經(jīng)提及，VHL基因失活導(dǎo)致HIF的積累，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-α）等增加，而這些因子與腎癌生長(zhǎng)直接相關(guān)。因此現(xiàn)在很多靶向藥的設(shè)計(jì)就是直接抑制VEGF、PDGF或其受體的活性，這樣就可以讓VEGF等因子不能與受體結(jié)合，從而讓癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受阻，達(dá)到治療癌癥的目的。

從下圖可以看出，目前國(guó)內(nèi)上市的一線靶向藥索拉非尼、舒尼替尼、琣唑帕尼（也稱帕唑帕尼）、卡博替尼都是通過抑制VEGFR（VEGF受體）和PDGFR（PDGF受體）達(dá)到治療效果的，包括一些二線治療藥物如阿昔替尼也是抑制VEGFR的。二線治療藥物依維莫司也是通過抑制mTOR，減少HIF積累，從而減少VEGF和PDGF的表達(dá)，達(dá)到抑制腎癌的目的。

很多朋友可能在藥品說明書或者其他地方看到如，“索拉非尼是酪胺酸激酶受體”，這樣的表述。這里解釋一下，血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）屬于酪胺酸激酶受體的一種，位于細(xì)胞膜表面。而VEGF受體也屬于酪氨酸激酶受體。目前已知的酪氨酸激酶受體有幾十種，它們的主要功能就是將細(xì)胞外的信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的生命活動(dòng)。

腎癌吃靶向藥到底需不需要做基因檢測(cè)？

我經(jīng)常被患者問到這個(gè)問題，其實(shí)認(rèn)真看完前面的內(nèi)容，這里已經(jīng)有答案了。對(duì)于首次服用靶向藥的腎癌患者是不需要做基因檢測(cè)的。

原因很簡(jiǎn)單，目前幾種效果比較好的靶向藥的作用點(diǎn)都是這種酪氨酸激酶受體，做不做基因檢測(cè)都不影響藥物的選擇。所以對(duì)于首次服用靶向藥且經(jīng)濟(jì)能力有限的患者，可以不用做基因檢測(cè)。

那是不是基因檢測(cè)對(duì)腎癌就一點(diǎn)作用都沒有了？其實(shí)也不是，在目前主流藥物都用過沒效果之后，為了更好的選擇藥物，可以選擇做基因檢測(cè)，幫助患者選擇藥物。

靶向藥物的副作用

雖說靶向藥比較精準(zhǔn)，但是這些靶點(diǎn)在正常人體內(nèi)原本都是存在的，所以正常細(xì)胞也難以避免被干擾。

主要的副作用有：手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少、高尿酸血癥、疲勞乏力、血小板減少、口腔炎等。

由于每種藥物副作用有不同，每個(gè)人對(duì)同一種藥物的反應(yīng)也不同，這些副作用需要在用過藥之后再評(píng)估?？傮w來說靶向藥的耐受性還可以。