隨著時間的推移，很多在資本助推起來的Biotech或所謂的Biopharma公司，逐步感受到創(chuàng)新藥賽道如若沒有后續(xù)產(chǎn)品將陷入怎樣的無故事可講的尷尬處境。從雙抗ADC到其他潛在明星靶點ADC的概念的提出到I期試驗的探索，無不凸顯著創(chuàng)新產(chǎn)品概念與實際的差距。在后PD-1時代的潛在明星靶點，Claudin18.2、CD47無疑都是極具幻想的靶點。且在Claudin18.2抗體III期研究成功利好基礎(chǔ)上，也有企業(yè)在布局Claudin 18.2/CD47雙抗，風(fēng)險和機遇并存。

——快 訊——

• 12月8日，榮昌生物宣布：公司注射用RC118獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的兩項孤兒藥資格認(rèn)定，分別針對胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌適應(yīng)癥。注射用RC118是榮昌生物自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC），用于治療Claudin 18.2表達(dá)陽性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性實體瘤患者。該產(chǎn)品于2021年9月獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的I期臨床試驗批件。目前，正在進(jìn)行劑量爬坡研究，并表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性。

• 2022年11月17日，安斯泰來宣布Claudin18.2抗體Zolbetuximab+化療聯(lián)合治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌的三期臨床SPOTLIGHT達(dá)到主要終點。

• SPOTLIGHT入組了566例Claudin18.2陽性、HER2陰性的胃癌患者，研究達(dá)到PFS主要終點。此外，該研究也達(dá)到了的OS關(guān)鍵次要終點。

• 2022年10月1日，信達(dá)生物IBI343的臨床試驗申請獲得NMPA受理。IBI343是信達(dá)生物內(nèi)研首款A(yù)DC，靶點為claudin18.2，具有旁觀者效應(yīng)，能夠殺傷抗原低表達(dá)癌細(xì)胞。由此可見，信達(dá)生物也開始布局已經(jīng)有內(nèi)卷趨勢的claudin18.2靶點，且是以ADC的藥物形式。

2022年3月11日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，共有三款CLDN18.2靶向藥物臨床試驗申請獲批，分別為：

• 再鼎醫(yī)藥CLDN18.2單抗ZL-1211；

• 君實生物的CLDN18.2?ADC?JS107，也是君實生物進(jìn)入臨床階段的第2款靶向CLDN18.2的藥物。另一款CLDN18.2單抗JS012已于2021年11月獲批臨床；

• 普米斯生物Claudin18.2/4-1BB雙抗-PM1032 注射液。

上述的企業(yè)都在布局基于Claudin18.2的單抗或ADC藥物，而普米斯開始嘗試基于Claudin18.2為基礎(chǔ)靶點，進(jìn)行雙抗的研究探索（Claudin18.2/4-1BB雙抗）。鑒于近期一直在追蹤CD47靶點的研究進(jìn)展，也發(fā)現(xiàn)有企業(yè)在布局Claudin18.2/CD47雙抗，機制上是否可行呢？

———CD47賽道快訊——

• 2022年12月11日，信達(dá)生物在2022年美國血液病學(xué)年會（ASH）上公布了IBI188 (抗CD47單克隆抗體)治療一線初診中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）的Ib 期研究結(jié)果更新(研究登記號：NCT03763149)：IBI188聯(lián)合阿扎胞苷在一線初診較高危組骨髓增生異常綜合征患者中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性。

但I(xiàn)B期的早期研究結(jié)果展示的數(shù)據(jù)，并不能決定III期研究結(jié)果的成功，基于研發(fā)的保守性和投資的保險性，我們都應(yīng)該去追溯進(jìn)度更快的CD47賽道的消息。

• 2022年8月16日，天境生物修訂了先前與艾伯維達(dá)成的有關(guān)Lemzoparlimab達(dá)成的19.4億美元的授權(quán)協(xié)議，據(jù)修訂后協(xié)議，雙方將在其他候選CD47抗體繼續(xù)合作，基于此，天境生物將獲得12.95億美元的開發(fā)、監(jiān)管、商業(yè)里程碑付款以及特許使用權(quán)費。同時，艾伯維表示將終止“Lemzoparlimab(CD47單克隆抗體)+阿扎胞苷+venetoclax”在骨髓增生異常綜合征和急性髓細(xì)胞性白血病的Ⅰ期臨床試驗。天境表示，這個決定不是基于任何特定/意外的安全問題。而天境將繼續(xù)致力于lemzoparlimab的開發(fā)，最近計劃在國內(nèi)啟動一項治療骨髓增生異常綜合征的Ⅲ期臨床試驗。

針對CD47抗體研發(fā)，失利的消息早已有之。

• 2022年1月25日，吉利德宣布部分暫停CD47抗體+阿扎胞苷聯(lián)合治療的所有臨床研究，CD47抗體其他臨床研究則不受影響。

  
  

停止聯(lián)用的原因是由于研究者發(fā)現(xiàn)在Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療臨床研究的不同試驗組中，研究者報告的可疑的意外嚴(yán)重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs)?）出現(xiàn)明顯的不平衡，F(xiàn)DA要求該聯(lián)合治療的臨床研究部分暫停。部分暫停期間，Magrolimab+阿扎胞苷聯(lián)合治療的所有臨床停止篩選與入組，已經(jīng)入組的患者可以繼續(xù)接受治療，并嚴(yán)密監(jiān)控。

從上述機制中可以了解，CD47毒副作用是個限制其研發(fā)進(jìn)展的最大問題，但CD47的靶點，基于固有免疫的特殊機制，又極具想象力。以CD47為基礎(chǔ)靶點的雙抗研發(fā)是否可行？聯(lián)合在部分癌種高度表達(dá)的Claudin18.2，是否可行呢？那我們回顧下Claudin18.2的靶點情況。

——Claudin 18.2?靶點研發(fā)加速內(nèi)卷——

?Claudin 蛋白結(jié)構(gòu)

在介紹Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶點前，首先得介紹Claudins，Claudins是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現(xiàn)。Claudins蛋白家族共有24個成員，具有4個跨膜結(jié)構(gòu)域。其中，NH2端和COOH端位于胞內(nèi)，具有兩個胞外環(huán)。這種結(jié)構(gòu)使得Claudins緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的極性，從而有效調(diào)控細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)。

有研究表明，Claudin蛋白表達(dá)的改變會導(dǎo)致緊密連接功能受損，影響信號傳導(dǎo)途徑，并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。正常組織由于細(xì)胞間緊密粘連, 抗體藥物極難與其結(jié)合。然而, 癌細(xì)胞組織間隙的松散結(jié)構(gòu)卻使CLDN18.2暴露于蛋白類大分子藥物下變成可能, 因此CLDN18.2是一個理想的新一代抗腫瘤治療靶點。此外，不同的Claudin蛋白在正常組織中的表達(dá)譜也有差異。以胃癌為例，Claudin 18.2特異地表達(dá)在分化的胃黏膜上皮細(xì)胞，但在胃干細(xì)胞區(qū)不表達(dá)。雖然基于HER2的胃癌靶向藥物已獲批多款，但胃癌患者的HER2陽性突變率很低，大約只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽性率可以達(dá)到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。所以，Claudin 18.2靶點競爭激烈，是有原因的。

2021年7月8日，專注于自免及腫瘤疾病領(lǐng)域的Biotech企業(yè)—康諾亞生物，正式在港交所上市。研發(fā)管線中的CMG901，為為全球首個Claudin 18.2 ADC藥物，由康諾亞與樂普生物旗下美雅珂聯(lián)合研發(fā)。

小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表現(xiàn)出遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于Claudin 18.2抗體的抗腫瘤活性。

下表匯總了目前為止Claudin 18.2在研項目信息：

資料來源：ClinicalTrials，CDE，各公司官網(wǎng)

—總結(jié)—

Her2在胃癌領(lǐng)域的成功探索，極大地促進(jìn)了ADC藥物的研發(fā)進(jìn)展，相較于Trop2 ADC項目的接連失敗，基于已成藥靶點的探索，是價值回調(diào)后的穩(wěn)妥選擇。而胃癌患者的低Her2陽性率，讓很多胃癌患者無緣Her2靶向藥物，亟待新靶點新藥物的惠及。Claudin 18.2靶點的高陽性率及目前的臨床在研數(shù)據(jù)披露，令人振奮。期望能夠在如此眾多的產(chǎn)品類型中，成功實現(xiàn)商業(yè)化，惠及更多的患者。

參考文獻(xiàn)：[1] Hua, Jiang, et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered t cells for the treatment of gastric cancer. Journal of the National Cancer Institute. （2019）111（4）.[2] Gunzel, D. & Yu, A. S. Claudins and the modulation of tight junction permeability. DOI: 10.1152/physrev.00019.2012.[3] Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105.