——CLDN18.2單抗快訊——

隨著時(shí)間的推移，很多在資本助推起來的Biotech或所謂的Biopharma公司，逐步感受到創(chuàng)新藥賽道如若沒有后續(xù)產(chǎn)品將陷入怎樣的無故事可講的尷尬處境。從雙抗ADC到其他潛在明星靶點(diǎn)ADC的概念的提出到I期試驗(yàn)的探索，無不凸顯著創(chuàng)新產(chǎn)品概念與實(shí)際的差距。在后PD-1時(shí)代的潛在明星靶點(diǎn)，Claudin18.2、CD47無疑都是極具幻想的靶點(diǎn)。且在Claudin18.2抗體III期研究成功利好基礎(chǔ)上，也有企業(yè)在布局Claudin 18.2/CD47雙抗，風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)遇并存。近期又看到安斯泰來在研的Claudin18.2單抗zolbetuximab的III期研究具體數(shù)據(jù)將詳細(xì)公布，本人也特別好奇具體的數(shù)據(jù)，特別是患者基線，這是一項(xiàng)研究能否最終獲得FDA批準(zhǔn)的核心要素。并不是任何一項(xiàng)企業(yè)發(fā)起的III期研究成功就能獲得FDA的批準(zhǔn)。本文就安斯泰來公布的兩項(xiàng)胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌III期研究：

• Claudin 18.2單抗zolbetuximab聯(lián)合CAPOX的III期臨床研究（GLOW研究）

• Claudin 18.2單抗zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6（Spotlight研究）的III期臨床研究（Spotlight研究）

  
  

• GLOW和SPOTLIGHT研究是安斯泰來胃癌藥物開發(fā)計(jì)劃的關(guān)鍵組成部分，該計(jì)劃針對局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者的治療需求開展研究，研究開發(fā)包括zolbetuximab在內(nèi)的靶向治療方案。在這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)證的免疫組化檢測分析，約38%的胃癌和胃食管交界癌患者符合CLDN18.2表達(dá)的陽性標(biāo)準(zhǔn)，即≥75%的腫瘤細(xì)胞中顯示中至強(qiáng)染色強(qiáng)度的CLDN18.2。具體來看下目前公布的兩項(xiàng)研究的一些數(shù)據(jù)。

——GLOW研究——

GLOW是一項(xiàng)全球、多中心、雙盲、隨機(jī)的III期試驗(yàn)，旨在評估zolbetuximab（IMAB362）+CAPOX（一種包括卡培他濱和奧沙利鉑的聯(lián)合化療方案）與安慰劑+CAPOX一線治療CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者的有效性和安全性。該研究覆蓋166個(gè)研究中心，在美國、加拿大、英國、歐洲和亞洲招募了507名患者。主要終點(diǎn)是zolbetuximab聯(lián)合CAPOX治療對比安慰劑聯(lián)合CAPOX治療的無進(jìn)展生存期。次要終點(diǎn)包括總生存期、客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、安全性和耐受性以及生活質(zhì)量參數(shù)。

GLOW臨床研究中，與安慰劑聯(lián)合CAPOX組相比，zolbetuximab與CAPOX的聯(lián)合用藥組在無進(jìn)展生存期（PFS）方面實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著提升。具體而言，相比于安慰劑聯(lián)合CAPOX組，zolbetuximab與CAPOX聯(lián)合用藥將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了31.3%（n=507；風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=0.687；[95%置信區(qū)間[CI]：（0.544-0.866）]；P值=0.0007），達(dá)到GLOW研究的主要終點(diǎn)。治療組和安慰劑組的中位無進(jìn)展生存期分別為8.21個(gè)月（95%CI：7.46–8.84）和6.80個(gè)月（95%CI：6.14–8.08）。

該研究還顯示在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，zolbetuximab與CAPOX聯(lián)合用藥顯著延長了總生存期(OS），將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22.9%（風(fēng)險(xiǎn)比=0.771；95%CI：0.615-0.965；P值=0.0118）。治療組和安慰劑組的中位總生存期分別為14.39個(gè)月（95%CI：12.29-16.49）和12.16個(gè)月（95%CI：10.28-13.67）。?

研究中關(guān)于治療期間嚴(yán)重不良事件（TEAE）方面，兩組的發(fā)生率相近（zolbetuximab治療組與安慰劑組分別為47.2%對49.8%）。在GLOW研究期間，zolbetuximab治療組與安慰劑組最常見的治療期間嚴(yán)重不良事件分別是惡心（68.5%對50.2%）、嘔吐（66.1%對30.9%）和食欲下降（41.3%對33.7%）。

——Spotlight研究——

2023年1月20日，安斯泰來宣布將在2023 ASCO GI 大會(huì)上公布Claudin 18.2單抗zolbetuximab的III期研究Spotlight詳細(xì)數(shù)據(jù)。

其實(shí)，早在2022年11月17日，安斯泰來就宣布Claudin18.2抗體Zolbetuximab+化療聯(lián)合治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌的三期臨床SPOTLIGHT達(dá)到主要終點(diǎn)。

——Spotlight研究丨ASCO GI 23詳細(xì)數(shù)據(jù)——

研究要點(diǎn)：

• Zolbetuximab是一種研究性單克隆抗體，其靶向CLDN18.2，一種在癌性胃上皮細(xì)胞上表達(dá)的蛋白質(zhì)。

• Claudin 18.2陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或GEJ患者隨機(jī)1:1分配兩組，分別采用Zolbetuximab加mFOLFOX6或安慰劑加mFOLFOX6的治療方案。

• Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6治療顯著改善了無進(jìn)展生存率和總生存率。

在Claudin 18.2（CLDN18.2）陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管接合部（GEJ）腺癌（LBA292）患者中，Zolbetuximab聯(lián)合亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑（mFOLFOX6）的一線治療顯著延長了無進(jìn)展和總生存期。

全球3期SPOTLIGHT試驗(yàn)（NCT03504397）的結(jié)果在2023年ASCO GI 研討會(huì)上由日本卡什瓦國立癌癥中心東醫(yī)院的Kohei Shitara醫(yī)學(xué)博士介紹。

研究原理和設(shè)計(jì)

• Zolbetuximab是一種研究性單克隆抗體，其靶向CLDN18.2，一種在癌性胃上皮細(xì)胞上表達(dá)的蛋白質(zhì)。早期的一項(xiàng)2期研究表明，Zolbetuximab聯(lián)合化療可提高局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/GEJ腺癌患者的生存率。

• 在SPOTLIGHT試驗(yàn)中，參與者被隨機(jī)分配為1:1服用Zolbetuximab加mFOLFOX6（283名參與者）或安慰劑加mFORFOX6，282名參與者）。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存率（根據(jù)RECIST 1.1，獨(dú)立審查委員會(huì)）。總生存率是次要終點(diǎn)，僅在無進(jìn)展生存率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)計(jì)算。

• 參與者的中位年齡為62歲，62%為男性，69%為非亞裔，31%為亞裔。77%的參與者的主要部位是胃，22.6%的參與者在≥3個(gè)器官中有轉(zhuǎn)移。
  

研究結(jié)果

• 療效結(jié)果匯總在表中。Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6治療顯著改善了無進(jìn)展生存率和總生存率，這一發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)分析的亞組中是一致的。

  
  

• Shitara博士說：“這顯然是一項(xiàng)積極的試驗(yàn)，有望獲得Zolbetuximab的監(jiān)管批準(zhǔn)，尤其是對于CLDN18.2陽性的患者，將成為標(biāo)準(zhǔn)治療，尤其是對于CLDN18.2陽性的患者。”

• 他還指出，在這一患者群體中進(jìn)行的全球試驗(yàn)中，觀察到的18個(gè)月總生存期中位數(shù)是罕見的。

  在Zolbetuximab加mFOLFOX6組中，最常報(bào)告的治療緊急不良事件是惡心（81.0%vs 60.8%，在唑貝妥昔單抗組vs安慰劑組）、嘔吐（64.5%vs 34.5%）和食欲下降（47.0%vs 33.5%）。

  兩個(gè)治療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似（44.8%Zolbetuximab+mFOLFOS6 vs 43.5%安慰劑+mFORFOX6）。

• “Zolbetuximab是自十多年前曲妥珠單抗（trastuzumab）以來，除免疫檢查點(diǎn)抑制劑外的第一種分子靶向治療，在晚期胃癌和GEJ癌癥的一線治療中顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生存益處。”——David H.Wang博士
  

  正在對患者報(bào)告的結(jié)果進(jìn)行分析，但兩個(gè)治療組之間似乎沒有差異。

  
  

  ——Claudin 18.2?靶點(diǎn)研發(fā)加速內(nèi)卷——
  

• 2022年10月1日，信達(dá)生物IBI343的臨床試驗(yàn)申請獲得NMPA受理。IBI343是信達(dá)生物內(nèi)研首款A(yù)DC，靶點(diǎn)為claudin18.2，具有旁觀者效應(yīng)，能夠殺傷抗原低表達(dá)癌細(xì)胞。由此可見，信達(dá)生物也開始布局已經(jīng)有內(nèi)卷趨勢的claudin18.2靶點(diǎn)，且是以ADC的藥物形式。

• 2022年12月8日，榮昌生物宣布：公司注射用RC118獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的兩項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定，分別針對胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌適應(yīng)癥。注射用RC118是榮昌生物自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC），用于治療Claudin 18.2表達(dá)陽性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤患者。該產(chǎn)品于2021年9月獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的I期臨床試驗(yàn)批件。目前，正在進(jìn)行劑量爬坡研究，并表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性。

2022年3月11日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，共有三款CLDN18.2靶向藥物臨床試驗(yàn)申請獲批，分別為：

• 再鼎醫(yī)藥CLDN18.2單抗ZL-1211；

• 君實(shí)生物的CLDN18.2?ADC?JS107，也是君實(shí)生物進(jìn)入臨床階段的第2款靶向CLDN18.2的藥物。另一款CLDN18.2單抗JS012已于2021年11月獲批臨床；

• 普米斯生物Claudin18.2/4-1BB雙抗-PM1032 注射液。

上述的企業(yè)都在布局基于Claudin18.2的單抗或ADC藥物，而普米斯開始嘗試基于Claudin18.2為基礎(chǔ)靶點(diǎn)，進(jìn)行雙抗的研究探索（Claudin18.2/4-1BB雙抗）。鑒于近期一直在追蹤C(jī)D47靶點(diǎn)的研究進(jìn)展，也發(fā)現(xiàn)有企業(yè)在布局Claudin18.2/CD47雙抗，機(jī)制上是否可行呢？詳情見CLDN18.2靶點(diǎn)丨抗體III期成功，ADC獲FDA兩項(xiàng)孤兒藥資格

?Claudin 蛋白結(jié)構(gòu)

在介紹Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶點(diǎn)前，首先得介紹Claudins，Claudins是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現(xiàn)。Claudins蛋白家族共有24個(gè)成員，具有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。其中，NH2端和COOH端位于胞內(nèi)，具有兩個(gè)胞外環(huán)。這種結(jié)構(gòu)使得Claudins緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的極性，從而有效調(diào)控細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)。

有研究表明，Claudin蛋白表達(dá)的改變會(huì)導(dǎo)致緊密連接功能受損，影響信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。正常組織由于細(xì)胞間緊密粘連, 抗體藥物極難與其結(jié)合。然而, 癌細(xì)胞組織間隙的松散結(jié)構(gòu)卻使CLDN18.2暴露于蛋白類大分子藥物下變成可能, 因此CLDN18.2是一個(gè)理想的新一代抗腫瘤治療靶點(diǎn)。此外，不同的Claudin蛋白在正常組織中的表達(dá)譜也有差異。以胃癌為例，Claudin 18.2特異地表達(dá)在分化的胃黏膜上皮細(xì)胞，但在胃干細(xì)胞區(qū)不表達(dá)。雖然基于HER2的胃癌靶向藥物已獲批多款，但胃癌患者的HER2陽性突變率很低，大約只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽性率可以達(dá)到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。所以，Claudin 18.2靶點(diǎn)競爭激烈，是有原因的。

2021年7月8日，專注于自免及腫瘤疾病領(lǐng)域的Biotech企業(yè)—康諾亞生物，正式在港交所上市。研發(fā)管線中的CMG901，為為全球首個(gè)Claudin 18.2 ADC藥物，由康諾亞與樂普生物旗下美雅珂聯(lián)合研發(fā)。

小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表現(xiàn)出遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于Claudin 18.2抗體的抗腫瘤活性。

下表匯總了目前為止Claudin 18.2在研項(xiàng)目信息：

資料來源：ClinicalTrials，CDE，各公司官網(wǎng)

—總 結(jié)—

Her2在胃癌領(lǐng)域的成功探索，極大地促進(jìn)了ADC藥物的研發(fā)進(jìn)展，相較于Trop2 ADC項(xiàng)目的接連失敗，基于已成藥靶點(diǎn)的探索，是價(jià)值回調(diào)后的穩(wěn)妥選擇。而胃癌患者的低Her2陽性率，讓很多胃癌患者無緣Her2靶向藥物，亟待新靶點(diǎn)新藥物的惠及。Claudin 18.2靶點(diǎn)的高陽性率及目前的臨床在研數(shù)據(jù)披露，令人振奮。期望能夠在如此眾多的產(chǎn)品類型中，成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，惠及更多的患者。