ANEXT安齡生物·外泌體或成為靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的藥物遞送解決方案

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外泌體在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究中的作用

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，是一種起源于腦部膠質(zhì)細(xì)胞的、顱內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤，該病可在任何年齡段發(fā)病，發(fā)病率約為3-4例/10萬(wàn)人，據(jù)此估算，我國(guó)每年新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者為4-5萬(wàn)人左右。

《全球癌癥統(tǒng)計(jì)2020》顯示，腦腫瘤在發(fā)達(dá)國(guó)家男女發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤中排名第14位。在發(fā)達(dá)國(guó)家，每10萬(wàn)人中男性發(fā)病率為4.7，女性發(fā)病率為3.6，而在不發(fā)達(dá)國(guó)家，每10萬(wàn)人中男性發(fā)病率為2.4，女性發(fā)病率為1.7。此外，發(fā)達(dá)國(guó)家的男性死亡率為3.6，女性死亡率為2.8，而不發(fā)達(dá)國(guó)家的男性死亡率為2.1，女性死亡率為1.4?！度虬┌Y統(tǒng)計(jì)2020》報(bào)告顯示，死亡率與發(fā)病率相對(duì)接近。發(fā)病率的上升是多因素的，可能的因素包括人口老齡化、先進(jìn)的診斷技術(shù)、電離輻射和空氣污染等。

GBM是一種高度侵襲性的癌癥，由于其分子異質(zhì)性、組織學(xué)復(fù)雜性、復(fù)發(fā)可能性和對(duì)治療方法的耐藥性，被認(rèn)為無(wú)法治愈。目前很多治療方法都對(duì)GBM無(wú)效，近年來(lái)GBM患者的平均預(yù)期壽命并沒(méi)有顯著改善。

大腦和神經(jīng)元功能需要一個(gè)最佳的微環(huán)境，防止有毒物質(zhì)循環(huán)。在生理?xiàng)l件下，BBB確保腦細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不斷，并引導(dǎo)炎癥細(xì)胞反應(yīng)。BBB可以調(diào)節(jié)中樞CNS穩(wěn)態(tài)、腦血流和分子通道，形成一個(gè)嚴(yán)格控制的神經(jīng)血管單位（NVU），細(xì)胞和血管之間發(fā)生相互作用。此外，BBB受顱內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)，顱內(nèi)信號(hào)控制多種機(jī)制以維持其完整性，例如直接細(xì)胞接觸，信號(hào)分子，細(xì)胞甚至外泌體，有助于外滲到神經(jīng)實(shí)質(zhì)。

然而，腦腫瘤受到BBB的保護(hù)。因此，選擇GBM靶向治療載體和藥物的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是BBB外滲的能力。在原發(fā)性腫瘤的發(fā)展過(guò)程中，隨著腫瘤通過(guò)細(xì)胞增殖或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移而擴(kuò)大，NVU獲得可能損害BBB功能的不同特性，從而形成血腦腫瘤屏障（BBTB），脈管系統(tǒng)更松弛，緊密連接減少，星形膠質(zhì)細(xì)胞末端足和神經(jīng)元連接喪失。炎癥環(huán)境可能通過(guò)改變周細(xì)胞表型來(lái)表征BBTB，顯示PDGFR-β表達(dá)降低。血管周?chē)毖鹾颓忠u性壁龕中的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞也可顯示異常的屏障完整性。BBTB在腫瘤之間具有異質(zhì)性，但尚不清楚膠質(zhì)瘤的分子亞型如何決定BBTB功能，但仍保留了BBB的關(guān)鍵方面，包括活性外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。在開(kāi)發(fā)全身性治療時(shí)，應(yīng)考慮BBB/BBTB的異質(zhì)性。盡管如此，有研究認(rèn)為，泄漏的BBB/BBTB可能不是治療GBM藥物遞送的限制因素。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，BBB對(duì)GBM的異質(zhì)性破壞使其無(wú)法達(dá)到均勻的藥物濃度，因?yàn)槟[瘤組織的某些部分可能受到未受損BBB的保護(hù)。因此，在新給藥配方的設(shè)計(jì)中繞過(guò)BBB仍然具有挑戰(zhàn)性。

近日，來(lái)自葡萄牙波爾圖大學(xué)的研究人員發(fā)表綜述，總結(jié)了GBM發(fā)生發(fā)展與外泌體之間的聯(lián)系，并期望利用靶向外泌體貨物及外泌體穿越血腦屏障的能力，使外泌體成為診斷和治療工具。相關(guān)內(nèi)容以“Digging the intercellular crosstalk via extracellular vesicles: May exosomes be the drug delivery solution for target glioblastoma”為題發(fā)表在國(guó)際藥物制劑領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊Journal of Controlled Release雜志上。

外泌體是幾乎所有細(xì)胞釋放的各種生物液體中的小細(xì)胞外囊泡，因此攜帶其親本細(xì)胞特有的各種生物分子。一些證據(jù)表明，外泌體介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞間通訊并穿過(guò)血腦屏障，是腦腫瘤等腦病診斷和治療的重要工具。外泌體在GBM腫瘤微環(huán)境中的作用的研究在過(guò)去幾十年有了長(zhǎng)足進(jìn)展，這些研究提示了外泌體在腫瘤細(xì)胞和不同類(lèi)型免疫細(xì)胞之間的細(xì)胞間通訊中的作用。此外，破譯外泌體的功能可以幫助理解一些癌癥特征，如誘導(dǎo)血管生成、逃避炎癥或誘導(dǎo)癌癥干細(xì)胞分化的能力。因此，外泌體可以成為一個(gè)有前途的無(wú)創(chuàng)診斷平臺(tái)的重要工具，而且外泌體存在于所有體液中、含有親代細(xì)胞的特定生物成分等優(yōu)勢(shì)。

在這篇綜述中，研究人員回顧了GBM和外泌體之間的一些生物學(xué)特性和相互作用，描述了外泌體在GBM腫瘤微環(huán)境中的作用及其在非侵入性診斷和治療方法方面的潛力，即作為藥物或基因遞送和癌癥疫苗的納米載體。研究人員認(rèn)為，一系列的體外和體內(nèi)的治療應(yīng)用證明了外泌體作為治療方法的潛力。然而，外泌體的復(fù)雜性可能是一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)樗鼈兊呢浳镅芯磕壳拜^為粗糙，直接靶向外泌體貨物可能存在潛在的脫靶效應(yīng)。外泌體的臨床應(yīng)用似乎仍然具有挑戰(zhàn)性，這表明細(xì)胞間通訊的復(fù)雜性和進(jìn)一步研究腦腫瘤中這些機(jī)制的必要性。

盡管如此，由于外泌體似乎與幾種癌癥特征有關(guān)，并且具有獨(dú)特的特征，使其成為診斷和治療GBM的潛在工具，我們相信隨著癌癥研究的進(jìn)展，外泌體將成為治療GBM的重要組成部分。