自閉癥遺傳基礎(chǔ)全面解析，為闡明其病理和推進(jìn)治療提供希望！
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自閉癥譜系障礙(ASD)是一組病因和癥狀不同的早期發(fā)育障礙，其定義為社會(huì)交往的核心缺陷和重復(fù)、刻板行為的存在。雖然這些特征是診斷的必要條件，但臨床注意到的個(gè)體經(jīng)常伴有并發(fā)癥狀，包括智力殘疾、焦慮、抑郁、睡眠障礙和癲癇等。事實(shí)上，在過(guò)去的15年里，盡管ASD的病因和臨床異質(zhì)性非常大，但對(duì)特定遺傳因素的研究已經(jīng)取得了顯著的成功。
2022年4月19日，加州大學(xué)舊金山分校威爾神經(jīng)科學(xué)研究所精神病學(xué)和行為科學(xué)系Matthew W. State教授在國(guó)際著名神經(jīng)生物學(xué)期刊Nature Reviews Neuroscience發(fā)表題為“Genomics, convergent neuroscience and progress in understanding autism spectrum disorder”的綜述文章，系統(tǒng)地總結(jié)了最近自閉癥遺傳基礎(chǔ)解析方面的進(jìn)展。
全外顯子測(cè)序
在過(guò)去的20年里，在鑒定ASD風(fēng)險(xiǎn)基因和基因座方面取得了顯著進(jìn)展。通過(guò)傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)定位策略和參數(shù)連鎖分析以及隨后的DNA測(cè)序，確定了NLGN3和NLGN4基因的功能缺失突變。
微陣列和全外顯子測(cè)序確定了十幾個(gè)拷貝數(shù)變異(CNV)位點(diǎn)和超過(guò)100基因。ASD基因發(fā)現(xiàn)依賴(lài)于對(duì)罕見(jiàn)雜合子從頭突變的識(shí)別，這種突變可能導(dǎo)致編碼蛋白的功能缺失(也稱(chēng)為蛋白截?cái)嘧儺?。
全基因組測(cè)序
全基因組測(cè)序(WGS)研究在識(shí)別ASD風(fēng)險(xiǎn)基因和位點(diǎn)方面的貢獻(xiàn)有限。捕獲整個(gè)基因組的全部變異，包括序列和結(jié)構(gòu)突變，顯然代表了ASD基因組分析的未來(lái)。
然而，有幾個(gè)因素限制了WGS目前的用途：從廣義上說(shuō)，WGS數(shù)據(jù)的分析和存儲(chǔ)需要大量的計(jì)算基礎(chǔ)設(shè)施，并帶來(lái)巨大的成本。目前，還沒(méi)有研究實(shí)現(xiàn)了足夠的數(shù)量來(lái)確定個(gè)體非編碼變異。
共同變異為基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn)
盡管到目前為止，大多數(shù)被證實(shí)的ASD風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)來(lái)自于大效應(yīng)的罕見(jiàn)編碼變異，但有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，小效應(yīng)的常見(jiàn)變異攜帶大多數(shù)人群的風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，由于統(tǒng)計(jì)能力不足，最初的ASD全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)產(chǎn)生了令人失望的結(jié)果。
然而，最近涉及18000多例病例和近28000名對(duì)照者的研究已經(jīng)成功地識(shí)別出5個(gè)具有中等效應(yīng)的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)等位基因。
ASD相關(guān)基因的數(shù)量
當(dāng)代對(duì)常見(jiàn)的、遺傳復(fù)雜的和異質(zhì)表型(如ASD)的關(guān)聯(lián)分析嚴(yán)重依賴(lài)于嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用，這種方法有效地防止了假陽(yáng)性結(jié)果，而假陽(yáng)性結(jié)果一直困擾著精神病學(xué)遺傳學(xué)研究。在過(guò)去的十年中，出現(xiàn)了兩種分析罕見(jiàn)變異的廣泛方法，使用貝葉斯或頻率論框架，為該領(lǐng)域提供了穩(wěn)定和一致的結(jié)果。
ASD與神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的對(duì)比
隨著最近在多個(gè)神經(jīng)發(fā)育障礙疾病和精神疾病的基因鑒定的成功，顯然不同的疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)重疊問(wèn)題已經(jīng)成為一個(gè)關(guān)鍵的研究領(lǐng)域。目前在這方面最感興趣的領(lǐng)域包括ASD風(fēng)險(xiǎn)與精神分裂癥或智力殘疾風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)別程度。
與其他發(fā)育表型相比，自閉癥譜系障礙的遺傳風(fēng)險(xiǎn)是否具有特異性以及特異性在多大程度上仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的話(huà)題。連續(xù)幾代的系統(tǒng)性CNV研究表明，相同的結(jié)構(gòu)變異可能導(dǎo)致多種不同的診斷結(jié)果，包括但不限于癲癇、精神分裂癥、雙相情感障礙、智力殘疾、注意缺陷多動(dòng)障礙、抽動(dòng)穢語(yǔ)癥和自閉癥譜系障礙。
總之，本文系統(tǒng)地總結(jié)了目前研究自閉癥基因的方法。自閉癥遺傳基礎(chǔ)解析，為闡明病理生物學(xué)和推進(jìn)治療提供了希望！
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41583-022-00576-7
參考文獻(xiàn)
Willsey, H.R., Willsey, A.J., Wang, B. et al. Genomics, convergent neuroscience and progress in understanding autism spectrum disorder. Nat Rev Neurosci (2022).
編譯作者：Dr. Hu（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）
校審：Simon（brainnews編輯部）
