好比士兵上戰(zhàn)場(chǎng)需要鎧甲的護(hù)衛(wèi)，免疫系統(tǒng)也時(shí)刻肩負(fù)著守護(hù)機(jī)體健康的重任。然而，往事不可追，免疫系統(tǒng)也會(huì)不可避免的老去，骨髓中B淋巴細(xì)胞的再生能力逐漸喪失，再不能“想當(dāng)年”般對(duì)疾病迅速做出反應(yīng)，施用藥物的效果也大打折扣[1]。

有無(wú)可能調(diào)控淋巴細(xì)胞增殖，進(jìn)而恢復(fù)免疫力？可能還真有戲。近期，刊登于血液學(xué)領(lǐng)域著名期刊《Blood》上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，衰老誘導(dǎo)外周B細(xì)胞周期異常，抑制了骨髓B淋巴祖細(xì)胞的增殖，而調(diào)節(jié)TNFα/IGFBP-1/IGF1通路，受損的免疫系統(tǒng)可以被修復(fù)[2]。

01

不得不說(shuō)的B淋巴細(xì)胞的“一生”

B淋巴細(xì)胞，又稱為B細(xì)胞，由骨髓中多能干細(xì)胞（HSC）分化而來(lái)[3]，在骨髓與脾臟中發(fā)育成熟，后經(jīng)血液遷移至外周淋巴器官。成熟B細(xì)胞在受到抗原刺激活化后，一部分成為漿細(xì)胞分泌抗體，而另一部分則成為記憶B細(xì)胞[4]。

圖注：B淋巴細(xì)胞主要分化過(guò)程

（骨髓->胸腺->外周組織）

與漿細(xì)胞能產(chǎn)生抗體、但壽命較短不同，記憶B細(xì)胞能長(zhǎng)時(shí)間存活[5]，當(dāng)機(jī)體再次遇到相同抗原時(shí)立即做出反應(yīng)，分化為漿細(xì)胞，快速產(chǎn)生抗體[6]。但即便如此，記憶細(xì)胞依舊存在生命周期，“到點(diǎn)了”也還是要“下線”[4]。

并且，外周組織中的記憶B細(xì)胞數(shù)量也是種信號(hào)，調(diào)控骨髓中B淋巴祖細(xì)胞的分化[7, 8]。彼此之間，維持著一種微妙的穩(wěn)態(tài)。

02

衰老讓外周細(xì)胞“老而不亡”，

骨髓大本營(yíng)“按兵不動(dòng)”

但，很多動(dòng)態(tài)平衡在衰老面前，都略顯脆弱，當(dāng)記憶細(xì)胞的周期檢查點(diǎn)及表面抗原受體發(fā)生變化[9]，它們逐漸變得“老而不亡”，最后在外周組織中異常積累，影響骨髓大本營(yíng)的“調(diào)兵遣將”。

本次試驗(yàn)里衰老小鼠的全身B細(xì)胞便是如此，在衰老過(guò)程中，小鼠體內(nèi)外周B細(xì)胞凋亡速率被顯著降低。相同時(shí)間內(nèi)，老年鼠的外周B細(xì)胞凋亡數(shù)量僅為年輕鼠的一半不到；但在衰老小鼠經(jīng)歷細(xì)胞耗竭、骨髓再生重建后，外周B細(xì)胞又能恢復(fù)正常的凋亡水平。

圖注：老年小鼠的外周B細(xì)胞生存期被顯著延長(zhǎng)，

細(xì)胞凋亡出現(xiàn)異常

不僅如此，當(dāng)年輕小鼠被移植衰老的外周B細(xì)胞后，骨髓B細(xì)胞增殖被極大抑制，新生B細(xì)胞數(shù)量最多僅為對(duì)照組的四分之一。

體外細(xì)胞試驗(yàn)更是發(fā)現(xiàn)，僅需添加衰老小鼠血清，就能讓新生B細(xì)胞的數(shù)量平均下降30%。這說(shuō)明，抑制B細(xì)胞生長(zhǎng)的“元兇”可能就是藏身血清中的一種可溶性因子。

圖注：衰老小鼠的外周B細(xì)胞顯著

抑制了B淋巴祖細(xì)胞的生成

03

長(zhǎng)壽通路來(lái)加盟，

調(diào)控靶點(diǎn)回到年輕“模樣”

擁有壓住骨髓淋巴細(xì)胞增殖的磅礴之力，“不甘下線”的外周B細(xì)胞們到底在干啥呢？原來(lái)，它們“勤勤懇懇”讓小鼠體內(nèi)促炎因子TNFα水平大提升，并誘導(dǎo)IGFBP1（IGF1結(jié)合蛋白）上升，“狠狠”降低了體內(nèi)IGF1含量。

IGF1作為一種內(nèi)分泌合成激素，含量會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而下降[10]。而GH/IGF1作為體內(nèi)重要的調(diào)控通路，又與B細(xì)胞增殖分化密切相關(guān)[11]。冥冥之中，看似偶然，但都在指向最后的答案。

無(wú)論直接注射IGF1，還是其上游刺激因子GH，衰老小鼠體內(nèi)新生B細(xì)胞的數(shù)量均得到顯著提升。體外細(xì)胞試驗(yàn)更是發(fā)現(xiàn)，即使添加了老年小鼠血清，只要再來(lái)點(diǎn)IGF1，被“壓制”已久的骨髓B細(xì)胞就能“重見(jiàn)生天”，增殖能力一下回到年輕的“模樣”。

圖注：衰老過(guò)程中小鼠骨髓B淋巴細(xì)胞的

生成受到GH/IGF1調(diào)節(jié)

至此，一條聯(lián)結(jié)免疫與內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的調(diào)控通路千呼萬(wàn)喚始出來(lái)——外周B細(xì)胞-TNFα-IGFBP1-GH/IGF1-骨髓B細(xì)胞。

04

小鼠“探”出的這條路，

有望完善人體免疫療法！

小鼠“身先士卒”，探出一條通路，但對(duì)于人類而言，情況是否也是如此？模仿動(dòng)物試驗(yàn)方法后，研究發(fā)現(xiàn)，與健康的年輕人相比，老年人外周B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更多TNFα與IGBF1，進(jìn)而大大降低了IGF1水平，最終導(dǎo)致骨髓新生B細(xì)胞的能力受損。

同時(shí)，那些因淋巴瘤治療而耗盡外周B細(xì)胞的老人，卻能保持與健康年輕人相似的TNFα等因子水平，新生的骨髓B細(xì)胞數(shù)量得到提升。

圖注：TNFα/IGFBP-1/IGF1軸調(diào)節(jié)

老年人B淋巴細(xì)胞的形成

與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還分別進(jìn)行了人體橫斷面與縱向研究，發(fā)現(xiàn)慢性炎癥患者體內(nèi)的確出現(xiàn)了TNFα、IGFBP1等因子的上升，并且在使用抗TNFα治療后，骨髓細(xì)胞的再生能力得到恢復(fù)，三個(gè)月的靶向治療能讓新生的B細(xì)胞數(shù)量增加1.3-52倍！

圖注：抗TNFα療法顯著增加了

慢性炎癥患者體內(nèi)再生B細(xì)胞的數(shù)量

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

寫到這里，對(duì)于“衰老降低機(jī)體免疫力”，一條清晰的邏輯線擺在了我們面前：衰老誘導(dǎo)外周B細(xì)胞周期異常，無(wú)法被正常凋亡的細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生大量促炎因子，影響機(jī)體生長(zhǎng)激素IGF1合成，最終抑制骨髓B細(xì)胞再生。

正常細(xì)胞都存在周期，到了某一階段，不可避免會(huì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變與功能喪失，啟動(dòng)凋亡程序則能幫助它們及時(shí)“更新?lián)Q代”，保持充沛生命力。舊的不去，新的不來(lái)，水清還需活水來(lái)。

而這次研究除了提出骨髓淋巴細(xì)胞再生障礙的衰老機(jī)制，同樣也初步驗(yàn)證了調(diào)控TNFα/IGFBP-1/IGF1通路在人體臨床的可行性，未來(lái)真期待更多高規(guī)格臨床試驗(yàn)帶來(lái)積極的治療效果。

但我們還需考慮的一點(diǎn)在于，IGF1作為眾多抗衰試驗(yàn)中毫不陌生的角色，扎扎實(shí)實(shí)的論文研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，降低IGF1有助于預(yù)防多種衰老相關(guān)疾?。ò┌Y、2型糖尿病等）[12]。甚至蜚聲海外的“熱量限制”（CR），部分益處都要?dú)w于GH/IGF1軸的降低[13]。

恍惚間，好像又回到總是在說(shuō)的“平衡點(diǎn)”問(wèn)題。何處最平衡，怎樣能到達(dá)？要解答這個(gè)有點(diǎn)哲學(xué)的科學(xué)問(wèn)題，還要點(diǎn)時(shí)間。

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參考文獻(xiàn)

[1] Kogut, I., Scholz, J. L., Cancro, M. P., & Cambier, J. C. (2012). B cell maintenance and function in aging. Seminars in immunology, 24(5), 342–349. https://doi.org/10.1016/j.smim.2012.04.004

[2] Dowery, R., Benhamou, D., Benchetrit, E., Harel, O., Nevelsky, A., Zisman-Rozen, S., Braun-Moscovici, Y., Balbir-Gurman, A., Avivi, I., Shechter, A., Berdnik, D., Wyss-Coray, T., & Melamed, D. (2021). Peripheral B-cells repress B-cell regeneration in aging through a TNFα/IGFBP-1/IGF1 immune-endocrine axis. Blood, blood.2021012428. Advance online publication. https://doi.org/10.1182/blood.2021012428

[3] Dykstra, B., Olthof, S., Schreuder, J., Ritsema, M., & de Haan, G. (2011). Clonal analysis reveals multiple functional defects of aged murine hematopoietic stem cells. The Journal of experimental medicine, 208(13), 2691–2703. https://doi.org/10.1084/jem.20111490

[4] Cano RLE, Lopera HDE. (2013). Introduction to T and B lymphocytes. In: Anaya JM, Shoenfeld Y, Rojas-Villarraga A, et al., editors. Autoimmunity: From Bench to Bedside [Internet]. Bogota (Colombia): El Rosario University Press. Jul 18. Chapter 5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459471/

[5] Hao, Y., O'Neill, P., Naradikian, M. S., Scholz, J. L., & Cancro, M. P. (2011). A B-cell subset uniquely responsive to innate stimuli accumulates in aged mice. Blood, 118(5), 1294–1304. https://doi.org/10.1182/blood-2011-01-330530

[6] Kurosaki, T., Kometani, K., & Ise, W. (2015). Memory B cells. Nature reviews. Immunology, 15(3), 149–159. https://doi.org/10.1038/nri3802

[7] Avivi, I., Zisman-Rozen, S., Naor, S., Dai, I., Benhamou, D., Shahaf, G., Tabibian-Keissar, H., Rosenthal, N., Rakovsky, A., Hanna, A., Shechter, A., Peled, E., Benyamini, N., Dmitrukha, E., Barshack, I., Mehr, R., & Melamed, D. (2019). Depletion of B cells rejuvenates the peripheral B-cell compartment but is insufficient to restore immune competence in aging. Aging cell, 18(4), e12959. https://doi.org/10.1111/acel.12959

[8] Shahaf, G., Zisman-Rozen, S., Benhamou, D., Melamed, D., & Mehr, R. (2016). B Cell Development in the Bone Marrow Is Regulated by Homeostatic Feedback Exerted by Mature B Cells. Frontiers in immunology, 7, 77. https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00077

[9] Rathmell, J. C., & Thompson, C. B. (2002). Pathways of apoptosis in lymphocyte development, homeostasis, and disease. Cell, 109 Suppl, S97–S107. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(02)00704-3

[10] Lehallier, B., Gate, D., Schaum, N., Nanasi, T., Lee, S. E., Yousef, H., Moran Losada, P., Berdnik, D., Keller, A., Verghese, J., Sathyan, S., Franceschi, C., Milman, S., Barzilai, N., & Wyss-Coray, T. (2019). Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nature medicine, 25(12), 1843–1850. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0673-2

[11] Gibson, L. F., Piktel, D., & Landreth, K. S. (1993). Insulin-like growth factor-1 potentiates expansion of interleukin-7-dependent pro-B cells. Blood, 82(10), 3005–3011.

[12] Clemmons D. R. (2007). Modifying IGF1 activity: an approach to treat endocrine disorders, atherosclerosis and cancer. Nature reviews. Drug discovery, 6(10), 821–833. https://doi.org/10.1038/nrd2359

[13] Shimokawa, I., Higami, Y., Tsuchiya, T., Otani, H., Komatsu, T., Chiba, T., & Yamaza, H. (2003). Life span extension by reduction of the growth hormone-insulin-like growth factor-1 axis: relation to caloric restriction. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 17(9), 1108–1109. https://doi.org/10.1096/fj.02-0819fje