在對抗時間流逝這條路上，可喜生物醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，誕生了許許多多的抗老新科技，既有“幾針消除衰老的天價針”，也有乍看尋常普通的生活作息方式調(diào)整。在這些品類繁多的方法中，要問什么是當(dāng)下最簡單有效的抗衰延壽良方，那還真得算是——少吃點(diǎn)。獨(dú)家【斷食實(shí)踐指南】領(lǐng)掫問助理：timepie10 。但，有益于延年益壽的“少吃”可不是簡單的“節(jié)食”，餓到兩眼發(fā)昏，而是在滿足身體每日所需營養(yǎng)物質(zhì)前提下，開展的科學(xué)“熱量限制”（Calorie Restriction, CR）。

近年來，關(guān)于CR的新研究可謂層出不窮，就在昨日（5月5日），來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的學(xué)者們再次證實(shí)，在控制熱量攝入前提下，規(guī)劃進(jìn)食時間，可助雄性小鼠最長延壽35%[1]。

本項(xiàng)研究“Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice”，發(fā)表于全球頂級科學(xué)雜志Science。

CR改善基因、代謝與外在表現(xiàn)，

你還要海吃湖喝嗎？

為了同時探究CR與進(jìn)食時間對小鼠衰老過程的影響，自小鼠幼年起，研究人員們便對其進(jìn)行六種不同模式喂養(yǎng)，包括隨意進(jìn)食、在睡眠時間（白日）或活動時間（夜間）2小時CR飲食、12小時CR飲食（日或夜）以及單純的CR飲食。

圖注：試驗(yàn)中六組小鼠的飲食模式

當(dāng)小鼠不受限制、隨意進(jìn)食時，肝臟內(nèi)大量基因（2599個，占表達(dá)基因的18.6%）表達(dá)呈現(xiàn)出衰老相關(guān)特征：與炎癥高度相關(guān)基因被顯著上調(diào)，而關(guān)乎代謝過程的重要基因則表達(dá)下降。

例如，表達(dá)發(fā)生顯著差異的基因Cd36與Pparg，前者是一種多功能糖蛋白，調(diào)控著機(jī)體脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和免疫反應(yīng)[2]，而后者作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（過氧化物酶體增殖物激活受體γ），與免疫衰老息息相關(guān)[3, 4]。隨意喂養(yǎng)下，小鼠體內(nèi)兩種基因被顯著上調(diào)，能量感知與免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)被打破。

圖注：隨意進(jìn)食的小鼠肝臟基因表達(dá)呈現(xiàn)出衰老特征

幸運(yùn)的是，這些隨衰老到來的變化，都可以被CR相關(guān)的飲食策略所逆轉(zhuǎn)。相比隨意進(jìn)食小鼠衰老中的基因差異（約18%），僅需采用單純CR策略，便能輕松“撥回”將近一半（下降到10%）。若是再輔以限制進(jìn)食時間，則原本因衰老改變的數(shù)千種基因，即可多數(shù)“幸免遇難”，尤其是夜間2小時CR組，小鼠們僅剩4%的基因表達(dá)差異。

圖注：六種喂養(yǎng)條件下，

小鼠隨衰老的差異基因表達(dá)比較

最終，與隨意進(jìn)食組相比，在老年時期，所有CR策略都明顯改善了小鼠胰島素敏感性，有效維持了葡萄糖穩(wěn)態(tài)，研究人員們推測，可能與CR調(diào)控了機(jī)體GLP-1（胰高血糖素樣肽1）的分泌有關(guān)[5]。

圖注：采用CR相關(guān)飲食策略的小鼠，

胰島素敏感性被顯著改善

得益于諸多代謝改善，小鼠衰老過程中保持了相對穩(wěn)定的體重，這意味著，年輕鼠能通過CR將體重控制在健康范圍內(nèi)，而老年鼠肌肉流失現(xiàn)象被逆轉(zhuǎn)，更可能擁有正常的活動能力。

圖注：實(shí)驗(yàn)全程六組小鼠的平均體重變化情況

事實(shí)也確實(shí)如此，18個月大后，在所有喂養(yǎng)條件下，小鼠每日活動水平與壽命之間存在明顯正相關(guān)，正常的運(yùn)動能力讓老年小鼠生活得更健康。

圖注：小鼠每日總活動量與壽命之間的關(guān)系

CR聯(lián)合晝夜節(jié)律調(diào)控效果更佳，

可最長延壽35%

內(nèi)在代謝穩(wěn)態(tài)被呵護(hù)有加，外部運(yùn)動表現(xiàn)又老來風(fēng)發(fā)，“延年益壽”自然是順理成章。相比隨意“大吃大喝”的小鼠，終生“恪守”CR的小鼠壽命被顯著延長10%，若再合理規(guī)劃下飲食時間，僅在小鼠主要活動的夜間限時進(jìn)食，便可收獲延壽35%的絕佳效果。獨(dú)家【斷食實(shí)踐指南】領(lǐng)掫問助理：timepie10 。

圖注：熱量限制+間歇性進(jìn)食，顯著延長了小鼠的壽命

“熱量限制顯著延長生物體壽命”，時光派的老讀者們絕對不會陌生，我們習(xí)慣稱為抗衰飲食“金標(biāo)準(zhǔn)”的CR，是頂刊研究贊譽(yù)的“已知最強(qiáng)抗衰干預(yù)措施”[6]，也是業(yè)內(nèi)“風(fēng)向標(biāo)”人物哈佛教授大衛(wèi).辛克萊贊不絕口的心頭好——“讓嚙齒動物更年輕健康，長壽基因都得靠它激活”，并同時身體力行熱情實(shí)踐[7]。小助理處解鎖【斷食實(shí)踐指南】。

但此外，研究發(fā)現(xiàn)的限時進(jìn)食對CR的額外增益效果，會是巧合嗎？

其實(shí)，早在2021年一項(xiàng)刊登于Nature Metabolism的研究就已發(fā)現(xiàn)，比起單純CR，“何時吃”更關(guān)鍵，“CR+禁食”對衰老相關(guān)的晝夜節(jié)律與胰島素信號變化有很好的改善作用[8]。

而本次研究通過進(jìn)一步分析，更是發(fā)現(xiàn)，對于習(xí)慣“晝伏夜出”的小鼠而言，在主要的活動時間（夜晚）里限量攝食，不僅維持了晝夜節(jié)律調(diào)控中關(guān)鍵基因的波動規(guī)律，更能恢復(fù)其因衰老導(dǎo)致的表達(dá)量下降。

而相較之下，若是在小鼠“愛打瞌睡”的白天讓其進(jìn)食，不僅會影響正常睡眠，還可能干擾小鼠的生物鐘節(jié)律。這可能就是為何吃等量相同食物，晚上進(jìn)食的小鼠活得更長的原因（夜間2小時CR壽命為1068天，白天2小時CR壽命為959天，存在顯著差異）。

圖注：小鼠在主要活動時間段攝食能夠更好恢復(fù)年輕態(tài)的晝夜節(jié)律

時光派點(diǎn)評

“在控制每日總熱量攝入前提下，依據(jù)生物體晝夜節(jié)律，在主要活動時間里限時進(jìn)食”，在此，筆者將研究核心為大家進(jìn)行歸納。

除此之外，研究中還有一個發(fā)現(xiàn)同樣值得被關(guān)注——小鼠2小時CR飲食與12小時CR飲食帶來的延壽效果無明顯差異。這對于我們實(shí)際應(yīng)用起來，可謂意義重大，畢竟咱們?nèi)粘Ｉ钪?，若是讓咱早餐吃下每日所需的全部食物，隨后開展禁食，還得長此以往一直堅(jiān)持，并不容易實(shí)現(xiàn)。

作為研究的主導(dǎo)者之一Joseph S Takahashi，他聲稱已經(jīng)將自己的進(jìn)食時間限制在12小時內(nèi)。那么，咱們不如就也從限制12小時內(nèi)，甚至8小時內(nèi)，吃完東西、拒絕夜宵，開始我們的長壽人生吧。

本研究通訊作者為德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Joseph S Takahashi研究員與Carla B Green教授，Victoria Acosta-Rodríguez為第一作者。研究得到了NIH、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所等支持。

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參考文獻(xiàn)

[1] Acosta-Rodríguez, V., Rijo-Ferreira, F., Izumo, M., Xu, P., Wight-Carter, M., Green, C. B., & Takahashi, J. S. (2022). Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice. Science (New York, N.Y.), . Advance online publication. https://doi.org/10.1126/science.abk0297

[2] Silverstein, R. L., & Febbraio, M. (2009). CD36, a scavenger receptor involved in immunity, metabolism, angiogenesis, and behavior. Science signaling, 2(72), re3. https://doi.org/10.1126/scisignal.272re3

[3] Argmann, C., Dobrin, R., Heikkinen, S., Auburtin, A., Pouilly, L., Cock, T. A., Koutnikova, H., Zhu, J., Schadt, E. E., & Auwerx, J. (2009). Ppargamma2 is a key driver of longevity in the mouse. PLoS genetics, 5(12), e1000752. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000752

[4] Ernszt, D., Banfai, K., Kellermayer, Z., Pap, A., Lord, J. M., Pongracz, J. E., & Kvell, K. (2017). PPARgamma Deficiency Counteracts Thymic Senescence. Frontiers in immunology, 8, 1515. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01515

[5] Andersen, A., Lund, A., Knop, F. K., & Vilsb?ll, T. (2018). Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nature reviews. Endocrinology, 14(7), 390–403. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0016-2

[6] Mattison, J. A., Colman, R. J., Beasley, T. M., Allison, D. B., Kemnitz, J. W., Roth, G. S., Ingram, D. K., Weindruch, R., de Cabo, R., & Anderson, R. M. (2017). Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nature communications, 8, 14063. https://doi.org/10.1038/ncomms14063

[7] https://renovovita.com/blog/get-hungry-out-of-breath-and-a-little-cold/

[8] Pak, H. H., Haws, S. A., Green, C. L., Koller, M., Lavarias, M. T., Richardson, N. E., Yang, S. E., Dumas, S. N., Sonsalla, M., Bray, L., Johnson, M., Barnes, S., Darley-Usmar, V., Zhang, J., Yen, C. E., Denu, J. M., & Lamming, D. W. (2021). Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice. Nature metabolism, 3(10), 1327–1341. https://doi.org/10.1038/s42255-021-00466-9