?? ? ? ?今天開始介紹正黏病毒(Orthomyxovirus)。正黏病毒包括甲型流感病毒(Influenza A Virus)、乙型流感病毒(Influenza B Virus)、丙型流感病毒(Influenza C Virus)、索戈托病毒(Thogotovirus)、夸蘭扎病毒(Quaranjavirus)。

簡介

? ? ?? 甲型流感病毒在鳥類和某些哺乳動物中引起流行性感冒，并且是正粘病毒科的甲型流感病毒屬的唯一種。盡管疾病很少見，但已經(jīng)從野禽中分離出了所有亞型的甲型流感病毒株。某些甲型流感病毒的分離株不僅在家禽中而且在人類中都引起嚴(yán)重的疾病，有時病毒從野生水禽傳播到家禽，這可能導(dǎo)致爆發(fā)或引起人類流感大流行。

? ? ? ?甲型流感病毒是反義單鏈分段RNA病毒。根據(jù)H數(shù)(對于血凝素的類型)和N數(shù)(對于神經(jīng)氨酸酶的類型)標(biāo)記幾種亞型。有18種不同的已知H抗原(H1至H18)和11種不同的已知N抗原（N1至N11)。2012年從果蝠中分離出H17N10，2013年在秘魯蝙蝠中發(fā)現(xiàn)了H18N11。每種病毒亞型均已突變?yōu)槎喾N具有不同致病性的菌株。有些對一種物種具有致病性，而對其他物種則無害，有些對多種物種具有致病性。

? ? ? ? 現(xiàn)在已開發(fā)出一種經(jīng)過過濾和純化的人類甲型流感疫苗，許多國家已經(jīng)儲備了該疫苗，以便在禽流感大流行時能夠迅速對人群進(jìn)行管理。2011年，研究人員報告發(fā)現(xiàn)了一種對所有類型的A型流感病毒均有效的抗體。

病毒結(jié)構(gòu)

? ? ? ? 甲型流感病毒形狀為圓形，直徑為80-120納米。由于流感病毒是多形的，每個病毒體的長度可能超過數(shù)十微米，從而產(chǎn)生絲狀病毒體，因此顆粒的差異很大。人們對流感病毒多形的性質(zhì)感到困惑，是由于觀察到實驗室適應(yīng)的菌株通常會喪失成形能力。這些細(xì)絲和這些實驗室適應(yīng)的菌株是第一個通過電子顯微鏡觀察到的。盡管形狀各異，但所有甲型流感病毒的病毒體組成相似。它們?nèi)坑刹《景そM成，其中包含兩種主要類型的蛋白質(zhì)，包裹在中心核心周圍。在病毒顆粒外部發(fā)現(xiàn)的兩個棘突是血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)。 HA是介導(dǎo)病毒體與靶細(xì)胞結(jié)合以及病毒基因組進(jìn)入靶細(xì)胞的蛋白質(zhì)。 NA參與從粘液中存在的大量非生產(chǎn)性附著位點的釋放以及被感染細(xì)胞的后代病毒體的釋放，這些蛋白通常是抗病毒藥物的靶標(biāo)，此外，它們也是宿主的抗原蛋白抗體可以結(jié)合并觸發(fā)免疫反應(yīng)。根據(jù)病毒包膜表面上這兩種蛋白質(zhì)的類型，將A型流感病毒分為亞型。已知有16種HA亞型和9種NA亞型，但在人類中通常僅發(fā)現(xiàn)H1、2和3以及N1和2。

? ? ?? 病毒體的中央核心包含包裝和保護(hù)遺傳物質(zhì)的病毒基因組和其他病毒蛋白。與大多數(shù)由雙鏈DNA組成的生物體(包括人類，動物，植物和細(xì)菌)的基因組不同，許多病毒基因組由稱為RNA的不同單鏈核酸組成。但是，對于病毒而言，A型流感病毒基因組并不是單個RNA，這并不常見。相反，它由分段的反義RNA片段組成，每個片段包含一個或兩個編碼基因產(chǎn)物(蛋白質(zhì))的基因。術(shù)語“反義RNA”僅表示無法將RNA基因組直接翻譯為蛋白質(zhì)。必須先將其轉(zhuǎn)錄為正義RNA，然后才能將其翻譯成蛋白質(zhì)產(chǎn)物?；蚪M的分段性質(zhì)允許在不同病毒株之間交換整個基因。

? ? ? ?整個甲型流感病毒基因組長13588個堿基，并包含在八個RNA片段中，該片段編碼至少10個但最多14個蛋白質(zhì)，具體取決于菌株。替代基因產(chǎn)物的相關(guān)性或存在性可能有所不同：1號RNA編碼RNA聚合酶亞基(PB2)。2號RNA編碼RNA聚合酶亞基(PB1)和PB1-F2蛋白，通過使用來自同一RNA片段的不同閱讀框來誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。3號RNA編碼RNA聚合酶亞基(PA)和PA-X蛋白，后者在宿主轉(zhuǎn)錄關(guān)閉中起作用。4號RNA編碼HA(血凝素)，大約需要500個血凝素分子才能制成一個病毒粒子。HA確定宿主生物中病毒感染的程度和嚴(yán)重程度。5號RNA編碼NP，它是一種核蛋白。6號RNA編碼NA(神經(jīng)氨酸酶)。 制造一個病毒粒子需要大約100個分子的神經(jīng)氨酸酶。7號RNA通過使用來自同一RNA區(qū)段的不同閱讀框來編碼兩個基質(zhì)蛋白(M1和M2)。 制造一個病毒粒子需要大約3000個基質(zhì)蛋白分子。8號RNA通過使用來自同一RNA片段的不同閱讀框來編碼兩個不同的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1和NEP)。

? ? ? ?病毒基因組的RNA片段在末端具有互補(bǔ)的堿基序列，使它們可以通過氫鍵彼此鍵合。病毒反義基因組(vRNA)的轉(zhuǎn)錄只能在PB2蛋白結(jié)合到宿主有帽的RNA后才能進(jìn)行，從而允許PA亞基在帽后裂解幾個核苷酸。該宿主衍生的帽和伴隨的核苷酸用作病毒轉(zhuǎn)錄起始的引物。轉(zhuǎn)錄沿vRNA進(jìn)行，直至達(dá)到數(shù)個尿嘧啶堿基的延伸，從而引發(fā)“口吃”，從而使新生的病毒mRNA聚腺苷酸化，產(chǎn)生成熟的轉(zhuǎn)錄本，用于核輸出和通過宿主機(jī)器翻譯。

? ? ? ? RNA的合成發(fā)生在細(xì)胞核中，而蛋白質(zhì)的合成發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中。一旦病毒蛋白組裝成病毒體，組裝的病毒體就會離開細(xì)胞核并向細(xì)胞膜遷移。宿主細(xì)胞膜上有補(bǔ)丁的病毒跨膜蛋白(HA，NA和M2)和輔助的M1蛋白下層組裝好的病毒體通過細(xì)胞膜出芽，將完成的包膜病毒釋放到細(xì)胞外液中。

多重激活

? ?? ?? 流感病毒在通過紫外線或電離輻射滅活后能夠進(jìn)行多重重激活。如果構(gòu)成基因組的8條RNA鏈中的任何一條含有防止必需基因復(fù)制或表達(dá)的損傷，則該病毒在存活時將無法存活。單獨感染細(xì)胞(單次感染)。但是，當(dāng)兩種或多種受損病毒感染同一細(xì)胞(多次感染)時，只要八個基因組片段中的每一個均以至少一個未損壞的拷貝形式存在，就可以產(chǎn)生有活力的子代病毒。即可以發(fā)生多重重新激活。

? ? ??? 感染后，流感病毒會誘導(dǎo)宿主反應(yīng)，從而增加活性氧的產(chǎn)生，這可能會破壞病毒基因組。如果在自然條件下，病毒的生存通常很容易受到氧化損傷的挑戰(zhàn)，那么多重激活可能會選擇性地具有優(yōu)勢作為一種基因組修復(fù)過程。有人提出，涉及分段RNA基因組的多重激活可能與可能早于DNA世界的RNA世界中最早的性相互作用形式相似。

人類流感病毒

? ? ?? “人類流感病毒”通常是指在人類中廣泛傳播的那些亞型。H1N1，H1N2和H3N2是目前在人類中傳播的唯一已知的甲型流感病毒亞型。區(qū)分“人流感病毒”和“禽流感病毒”的遺傳因素包括：

? ? ? ? PB2(RNA聚合酶)：由PB2 RNA基因編碼的PB2蛋白中的氨基酸(或殘基)位置627。在H5N1之前，所有已知的禽流感病毒在627位均具有谷氨酸，而所有人類流感病毒均具有賴氨酸。

? ? ? ? HA(血凝素)：禽流感HA結(jié)合α2–3唾液酸受體，而人類流感HA結(jié)合α2–6唾液酸受體。豬流感病毒具有結(jié)合兩種唾液酸受體的能力。

? ? ?? TW研究人員分析了400多種A型流感病毒的基因，據(jù)TW研究人員說：“大約有52個關(guān)鍵的基因變化將禽流感病毒與容易在人中傳播的病毒區(qū)分開來。”“多少種突變會使禽病毒能夠感染很難預(yù)測人類是否有效，或者有多少突變會使流感病毒成為大流行株，我們已經(jīng)研究了1918年株的序列，這是唯一可以完全來源于禽株的大流行流感病毒。在52種物種中相關(guān)的位置，有16個具有人類毒株的典型殘基；其他保留為禽類特征。結(jié)果支持以下假設(shè)：1918年大流行病毒與禽流感病毒的關(guān)系比其他人類流感病毒更緊密。

? ? ? ? 人流感的癥狀通常包括發(fā)燒，咳嗽，喉嚨痛，肌肉疼痛，結(jié)膜炎，在嚴(yán)重的情況下還會出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸問題和肺炎，可能致命。感染的嚴(yán)重程度將在很大程度上取決于被感染者的免疫系統(tǒng)狀態(tài)，以及受害人之前是否曾接觸過該菌株，因此部分具有免疫能力。最近關(guān)于他汀類藥物對流感病毒復(fù)制的影響的后續(xù)研究表明，用阿托伐他汀預(yù)處理細(xì)胞可以抑制培養(yǎng)物中病毒的生長。

? ? ? ?高致病性的H5N1禽流感在人類中的危害要嚴(yán)重得多，殺死了50％的人類。在一個案例中，患有H5N1的男孩腹瀉后迅速昏迷，沒有出現(xiàn)呼吸或流感樣癥狀。

? ? ? ? 已在人類中確認(rèn)的A型流感病毒亞型是按已知的大流行性死亡人數(shù)排序的：H1N1引起1918年的“西班牙流感”和2009年的豬流感大流行H2N2在1950年代后期引起了“亞洲流感”H3N2引起1960年代后期的“香港流感”H5N1通過在2000年代中期傳播而被視為全球流感大流行威脅H7N9病毒是造成中國持續(xù)流行的原因，被認(rèn)為是甲型流感病毒的最大流行病威脅H7N7具有異常的人畜共患病潛力H1N2目前是人類和豬的地方病H9N2，H7N2，H7N3，H5N2和H10N7

1.H1N1引起1918年的“西班牙流感”和2009年的豬流感大流行

2.H2N2在1950年代后期引起了“亞洲流感”

3.H3N2引起1960年代后期的“香港流感”

4.H5N1通過在2000年代中期傳播而被視為全球流感大流行威脅

5.H7N9病毒是造成中國持續(xù)流行的原因，被認(rèn)為是甲型流感病毒的最大流行病威脅

6.H7N7具有異常的人畜共患病潛力

7.H1N2目前是人類和豬的地方病

8.H9N2，H7N2，H7N3，H5N2和H10N7非主流流感。

病毒進(jìn)化

? ? ? ? 陶本伯格說：“自(西班牙流感大流行)以來，所有甲型流感大流行，實際上全世界范圍內(nèi)幾乎所有甲型流感病例(人類感染H5N1和H7N7禽流感病毒除外)都是由1918年病毒的后代引起的，包括“漂移”H1N1病毒和重新分類的H2N2和H3N2病毒由1918年病毒的關(guān)鍵基因組成，隨后通過并入了編碼新型表面蛋白的禽流感基因進(jìn)行更新，使1918年病毒的確成為所有大流行病的“母親”。”

? ? ?? 美國國立衛(wèi)生研究院的研究人員使用了流感基因組測序項目的數(shù)據(jù)，得出的結(jié)論是，在審查的十年期間，大多數(shù)時間H3N2中的血凝素基因在抗原區(qū)均未顯示明顯過量的突變，而菌株積累。這導(dǎo)致其中一個變體最終達(dá)到更高的適應(yīng)性，成為優(yōu)勢，并在短暫的快速進(jìn)化間隔中迅速席卷整個種群并消除了大多數(shù)其他變體。

? ? ?? 在甲型流感病毒的短期進(jìn)化中，2006年的一項研究發(fā)現(xiàn)隨機(jī)或隨機(jī)過程是關(guān)鍵因素。甲型流感病毒HA的抗原進(jìn)化似乎更多地表現(xiàn)為間歇性，零星的跳躍而不是恒定的抗原性尼爾森(Nelson)等人的作者對整個紐約州收集的413種人類甲型流感病毒完整基因組進(jìn)行了系統(tǒng)發(fā)育分析。 2006年能夠證明，遺傳多樣性而不是抗原性漂移通過隨機(jī)遷移和重組而影響了甲型流感的短期演變。這些病毒的進(jìn)化主要由其他地理位置的遺傳上不同的病毒株的隨機(jī)輸入所控制，而自然選擇則較少。在給定的季節(jié)內(nèi)，適應(yīng)性進(jìn)化很少見，并且從413個基因組收集的數(shù)據(jù)中可以看出，其總體效果較弱。系統(tǒng)發(fā)育分析表明，不同的菌株是從新進(jìn)口的遺傳物質(zhì)中提取的，而不是以前季節(jié)在紐約流通的分離株。因此，短期內(nèi)基因流入和流出該群體而不是自然選擇更為重要。

治療

? ? ?? 針對流感病毒，治療的藥物有以下幾種：Amantidine (金剛烷胺，M2離子通道抑制劑)，Rimantadine(M2離子通道抑制劑)，Zanamivir (神經(jīng)氨酸酶抑制劑)，Oseltamivir(奧司他韋，神經(jīng)氨酸酶抑制劑)，Peramivir(神經(jīng)氨酸酶抑制劑)，Baloxavir marboxil(PB2抑制劑) ，F(xiàn)avipiravir (RNA聚合酶抑制劑)，Nitazoxanide(血凝素欺騙劑)，Triazavirin(RNA聚合酶抑制劑)