NLRP3炎癥小體是在細(xì)胞溶質(zhì)中形成的大型胞內(nèi)多聚體蛋白復(fù)合物，可因細(xì)胞內(nèi)源性炎癥免疫反應(yīng)而產(chǎn)生。炎癥小體的形成能夠激活炎性蛋白酶Caspase-1，從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β(IL-1β)?和IL-18的成熟和釋放，引發(fā)炎癥細(xì)胞死亡（細(xì)胞焦亡）。炎癥是癌癥的產(chǎn)生及惡化的主要標(biāo)志，與癌癥的發(fā)生存在強(qiáng)大聯(lián)系，包括增殖、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移等方面。更重要的是，在腫瘤微環(huán)境中各種細(xì)胞炎癥介導(dǎo)的炎癥因子的釋放對(duì)這些過程起著關(guān)鍵作用。在此過程中，由于NLRP3炎癥小體是介導(dǎo)促炎細(xì)胞因子分泌的先天免疫中樞，因此它與其他細(xì)胞區(qū)室的交互作用在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起主要作用。但目前發(fā)現(xiàn)NLRP3在腫瘤發(fā)展中的作用可能具有兩面性——它對(duì)腫瘤的發(fā)生既有促進(jìn)作用又有抑制作用。其抑制作用主要體現(xiàn)在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌(CAC)中，而促進(jìn)作用在其他形式的癌癥中尤為明顯，如胃癌和皮膚癌。下面讓我們來認(rèn)識(shí)NLRP3炎癥小體在癌癥研究上的進(jìn)展。

PTEN促進(jìn)化療誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活和抗腫瘤[1]

PTEN是一種雙特異性磷酸酶，常在人類癌癥中發(fā)現(xiàn)其發(fā)生突變，它在腫瘤發(fā)生發(fā)展和腫瘤治療中的缺失是影響腫瘤治療效果的關(guān)鍵因素。2020年5月4日，由中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)及復(fù)旦大學(xué)領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)髓系細(xì)胞中的PTEN蛋白能通過促進(jìn)NLRP3炎癥小體活化提高化療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫。

為在細(xì)胞水平上探究PTEN對(duì)炎癥小體活化的影響，研究人員使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)構(gòu)建NLRP3-KO及NLRP3點(diǎn)突變（Y32E、T193E和T195E）的THP-1細(xì)胞，以模擬NLRP3去磷酸化過程，最終確定了PTEN通過誘導(dǎo)NLRP3酪氨酸32位點(diǎn)去磷酸化促進(jìn)NLRP3炎癥小體活化的作用機(jī)制。

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二氧化硅結(jié)晶顆粒引起氣道上皮細(xì)胞NLRP3介導(dǎo)的線粒體去極化和DNA損傷[2]

可吸入的二氧化硅結(jié)晶顆粒容易引發(fā)肺癌。在一項(xiàng)研究中，科研人員以二氧化硅作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其能引起NLRP3炎癥小體的活化及線粒體去極化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過干擾及敲除NLRP3可防止二氧化硅引發(fā)的線粒體去極化及DNA的損傷，而在NLRP3-KO細(xì)胞中過表達(dá)NLRP3基因可再次誘發(fā)此類損傷反應(yīng)。這表明二氧化硅可誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞中DNA損傷和雙鏈斷裂，為可吸入性二氧化硅結(jié)晶顆粒誘發(fā)肺癌的作用機(jī)制提供直接證據(jù)，并揭露了NLRP3炎癥小體在這一過程發(fā)揮的關(guān)鍵性作用。

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巨噬細(xì)胞中的NLRP3炎癥小體驅(qū)動(dòng)結(jié)直腸癌向肝臟轉(zhuǎn)移[3]

作為分布廣泛的先天免疫效應(yīng)物，NLRP3炎癥小體影響許多癌癥類型的發(fā)展，但其在結(jié)直腸癌（CRC）中的確切作用存在爭(zhēng)議。研究者發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞（MΦ）標(biāo)志物CD68及NLRP3在CRC組織中存在高表達(dá)現(xiàn)象，在深入研究后發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體在MΦ–CRC細(xì)胞中處于被持續(xù)激活的狀態(tài)，且會(huì)促進(jìn)CRC細(xì)胞的侵襲與遷移。為探明NLRP3在CRC細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移中扮演的作用，科研人員構(gòu)建NLRP3-KO的SW480及LoVo細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)阻斷NLRP3信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)抑制體外CRC?細(xì)胞遷移能力。這一結(jié)論在NLRP3-KO的小鼠模型中也得到了驗(yàn)證。不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)NLRP3信號(hào)激活會(huì)提高CRC細(xì)胞遷移和侵襲能力。這一系列的實(shí)驗(yàn)結(jié)果為NLRP驅(qū)動(dòng)CRC發(fā)展再添論據(jù)。

從上述案例中不難看出，不論是NLRP3的促進(jìn)作用還是抑制作用對(duì)癌癥腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究、藥物靶點(diǎn)開發(fā)都有著重要意義，NLRP3或能成為癌癥治療的新靶點(diǎn)，對(duì)其影響癌癥腫瘤發(fā)展的具體機(jī)制展開深入研究，有望為抗癌癥腫瘤藥物研發(fā)提供新的方向！

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參考文獻(xiàn)：

[1]?Huang Y, Wang H, Hao Y, et al. Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3-inflammasome activation and antitumour immunity[J]. Nature Cell Biology, 2020, 22(6): 716-727.

[2]?Wu R, H?gberg J, Adner M, et al. Crystalline silica particles cause rapid NLRP3-dependent mitochondrial depolarization and DNA damage in airway epithelial cells[J]. Particle and fibre toxicology, 2020, 17(1): 1-20.

[3]?Deng Q, Geng Y, Zhao L, et al. NLRP3 inflammasomes in macrophages drive colorectal cancer metastasis to the liver[J]. Cancer Letters, 2019, 442: 21-30.