生物制藥，是指利用生物活體來生產(chǎn)藥物的方法。即通過一些高新技術(shù)研制設(shè)計新型藥物抗體，可廣泛應(yīng)用于治療各類疾病或其他醫(yī)藥領(lǐng)域。生物制藥技術(shù)是近二十年興起的，以基因重組、單克隆技術(shù)為代表的新一代制藥技術(shù)。改革開放以來，中國醫(yī)藥行業(yè)一直保持著較快的增長速度，1978-2010年，醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值年均增速達(dá)到15%以上，隨著規(guī)模不斷擴(kuò)大，經(jīng)濟(jì)運(yùn)行質(zhì)量與效益的不斷提高，我國已成為全球最大的藥物制劑生產(chǎn)國。

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近兩年，新冠疫情在全球的肆虐此起彼伏，長達(dá)一年多的疫苗研發(fā)歷程，也暴露出全球生物制藥的技術(shù)研發(fā)所遭受的巨大挑戰(zhàn)。一般的生物制藥是通過生物合成等方法來制定解決方案，因為合成分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物時，要比化學(xué)合成法更為簡便，且經(jīng)濟(jì)效益更高。但是面對各類疾病的隨機(jī)異變，如何盡快縮短制藥周期，并能精準(zhǔn)有效獲取藥物設(shè)計方案，是生物醫(yī)學(xué)人士重點關(guān)注的核心問題，而量子計算正是該類方案商業(yè)落地的能源加速器。

生物制藥產(chǎn)業(yè)落地挑戰(zhàn)與機(jī)遇

生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈可以分為研發(fā)、測試、銷售三個階段。

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2006年到2010年，我國生物制藥行業(yè)規(guī)模增長272%。我國生物制藥行業(yè)銷售額雖然大幅增加，但據(jù)公開數(shù)據(jù)披露，僅和美國生物技術(shù)類公司安進(jìn)一家銷售接近。華蘭生物、天壇生物、科華生物、雙鷺?biāo)帢I(yè)、達(dá)安基因五個上市企業(yè)全年銷售額僅占市場份額的百分之四左右。顯然，我國生物制藥企業(yè)的生產(chǎn)能力結(jié)構(gòu)存在不均衡，并出現(xiàn)高端藥物產(chǎn)能不足，低端藥物產(chǎn)能過剩的現(xiàn)象。

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此外，生物藥品的研發(fā)周期一般長達(dá)10年，而且通過率極低。同比美歐日醫(yī)藥的研發(fā)獲批速度，我國的生物制藥發(fā)展進(jìn)程也較為緩慢。

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公開數(shù)據(jù)顯示，在2017年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）共批準(zhǔn)46個新藥，其中35個為全球首次獲批；歐盟批準(zhǔn)了51個新藥，其中4個為全球首次獲批；日本也批準(zhǔn)了23個新藥，其中3個為全球首次獲批。全球歐美日一共獲準(zhǔn)120個新藥。2017年，國內(nèi)共有5個單克隆抗體藥物申報美國臨床試驗成功，成功申報美國臨床試驗的國內(nèi)單克隆抗體藥物達(dá)到9個。雖然數(shù)量上不及全球前三，但在國內(nèi)也算達(dá)到了近年峰值，所以國內(nèi)生物制藥行業(yè)發(fā)展正呈現(xiàn)增長態(tài)勢。

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在國內(nèi)，生物制藥行業(yè)發(fā)展普遍具有規(guī)模小、集中度低、增速快等特點，且全球醫(yī)藥市場格局以巨頭壟斷和企業(yè)并購形勢存在。然而，借助技術(shù)創(chuàng)新（如量子計算）形成企業(yè)的技術(shù)新壁壘，或能打破當(dāng)下的產(chǎn)業(yè)僵局。

量子計算在蛋白質(zhì)折疊中的商業(yè)應(yīng)用

拿基因組學(xué)中的蛋白質(zhì)折疊來看，就能更深入的了解量子計算的商用價值。蛋白質(zhì)折疊（Protein folding）是蛋白質(zhì)獲得其功能性結(jié)構(gòu)和構(gòu)象的過程。簡單來說，結(jié)構(gòu)決定功能，僅僅知道基因組序列并不能使我們充分了解蛋白質(zhì)的功能，更無法知道它是如何工作。蛋白質(zhì)可憑借相互作用在細(xì)胞環(huán)境下自己組裝自己，這種自我組裝的過程被稱為蛋白質(zhì)折疊。

現(xiàn)代物理模型計算的一些小蛋白質(zhì)的折疊結(jié)構(gòu)

（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

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在生物學(xué)藥物設(shè)計中，常見的挑戰(zhàn)之一便是預(yù)測給定氨基酸序列的三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，理解細(xì)胞的組成部分能加速藥物的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計。如何利用量子計算來解決這類問題？

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為了使蛋白質(zhì)折疊問題與現(xiàn)有的量子計算機(jī)兼容，它已經(jīng)被重新表述為晶格問題。晶格蛋白質(zhì)折疊，可以被模擬為一個組合優(yōu)化問題，它等價于找到相應(yīng)的伊辛哈密頓量的基態(tài)。利用現(xiàn)有的設(shè)備，基于量子退火的蛋白質(zhì)折疊算法，只能應(yīng)用于小規(guī)模問題，而這類問題的解答方法，相干量子計算方案或能破局。

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ApexQubit是一家總部位于伯克利的初創(chuàng)公司，由Denis Farsonov和Nihil Khaine于2018年創(chuàng)立。該公司專注于強(qiáng)化學(xué)習(xí)，生成模型和量子計算相結(jié)合，致力于尋找最有希望的未發(fā)現(xiàn)的小分子和肽，最終目的是解鎖沒有副作用的個性化藥物。因此，ApexQubit提供了用于生成有希望的小型配體以及評估其與靶蛋白親和力的工具。目前，他們提議合作以優(yōu)化蛋白質(zhì)設(shè)計，并正在基因和細(xì)胞療法中進(jìn)行實驗。

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此外，生物技術(shù)公司ProteinQure的首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Lucas Siow曾說，ProteinQure的工作重點是蛋白質(zhì)治療劑的設(shè)計和優(yōu)化，主要深耕在經(jīng)典算法和方法上。他們的工具可利用云計算來使用，但需要擴(kuò)展到數(shù)千個CPU和GPU，而當(dāng)今可用的量子設(shè)備還不能滿足需求，因此ProteinQure建立了一個智能平臺，可以將多種計算工具結(jié)合起來解決商業(yè)問題。

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顯然，量子計算在藥物設(shè)計上的商業(yè)應(yīng)用正在有條不紊的進(jìn)行。

量子計算在藥物發(fā)現(xiàn)中的商業(yè)應(yīng)用

此外，在生物制藥領(lǐng)域，量子計算還可以幫助提高小分子藥物的發(fā)現(xiàn)效率。小分子藥物發(fā)現(xiàn)，是通過設(shè)計一種對疾病相關(guān)靶標(biāo)具有活性的新型分子，來改善患者的預(yù)后，同時減少針對體內(nèi)數(shù)千種其他靶標(biāo)的活性，從而避免副作用和毒性危險。

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這是一個復(fù)雜的優(yōu)化過程。為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，醫(yī)學(xué)工作者通常在實驗和計算工作流程中，篩選出200,000～10^6種以上化合物，并通過一系列必要程序，生產(chǎn)并測試數(shù)千種化合物。其中，在相似性和分類方法上，需要大量的計算來支撐。而量子計算就可以幫助評估大量候選分子，并使用分類方法（例如，先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和脫靶篩選中使用的分類方法）更準(zhǔn)確地評估它們。

量子計算在計算生物學(xué)中的應(yīng)用（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

此外，量子計算還可以更好的評估有機(jī)小分子，通過分子動力學(xué)模擬可以實現(xiàn)特別準(zhǔn)確的評分。在這里，量子計算可以為執(zhí)行混合量子/分子力學(xué)應(yīng)用、以及開發(fā)經(jīng)典力場的基本參數(shù)提供顯著優(yōu)勢。這些進(jìn)步將應(yīng)用于先導(dǎo)物優(yōu)化以及不斷發(fā)展的計算過程化學(xué)領(lǐng)域，例如模擬酶反應(yīng)性和立體選擇性，以支持藥物制造中的生物催化。

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劍橋量子計算（CQC）的產(chǎn)品負(fù)責(zé)人Chad Edwards也曾說道，“在計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（CADD）過程中，提高分子模擬的準(zhǔn)確性會導(dǎo)致計算成本的急劇增長。量子計算可以改變我們對固體，分子，原子，原子核和亞原子粒子模擬的思考方式。它可以幫助克服傳統(tǒng)計算方法的縮放限制，并為較大和更復(fù)雜的分子系統(tǒng)提供Schr?dinger方程的精確數(shù)值解?！?/p>

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在量子計算賦能疾病治療藥物發(fā)現(xiàn)方面，全球制藥企業(yè)正逐步加快商業(yè)化進(jìn)程。

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制藥巨頭Roche，正使用CQC的EUMEN量子化學(xué)平臺來模擬量子尺度的相互作用，從而確定可以對治療疾病有效的分子組合。其中，EUMEN是CQC開發(fā)的一個軟件包，通過量子計算來促進(jìn)藥物、特種化學(xué)品、農(nóng)用化學(xué)品和功能材料的設(shè)計。正以此來研究治療阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)和其他疾病的新療法。

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而研發(fā)驅(qū)動制藥公司Boehringer-Ingelheim，正專注于研究和實施量子計算在藥物研發(fā)領(lǐng)域中的前沿用例，其中包括分子動力學(xué)模擬(MD)，并和谷歌在計算機(jī)輔助藥物設(shè)計(CADD)、計算機(jī)建模領(lǐng)域的專業(yè)領(lǐng)域一起合作。

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顯然，在生物制藥領(lǐng)域，量子計算所承擔(dān)的商用價值重要性不言而喻。不僅在蛋白質(zhì)折疊、藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計等方面實用價值高，對于基序列的發(fā)現(xiàn)和預(yù)測、全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）、“從頭開始結(jié)構(gòu)”（De novo structure）預(yù)測等方案，都是基因組學(xué)和量子計算相結(jié)合的潛在機(jī)會。全球生物制藥行業(yè)發(fā)展一直呈巨頭壟斷態(tài)勢發(fā)展，量子計算或?qū)π袠I(yè)提供了重新洗牌的新機(jī)會。

文：慕一

編輯：王珩