——期刊介紹——

期刊名：Molecular cancer ， 縮寫：MOL CANCER ， 2022年影響因子/JCR分區(qū)：41.444/Q1。

——摘 要——

美國癌癥協(xié)會估計，2022年美國約有190萬新病例被診斷。男性中最常見的癌癥是肺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌，而女性通常患有乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌。相反，某些癌癥，如默克爾細(xì)胞癌癥、各類肝膽癌、間皮瘤和腎上腺癌（以及其他癌癥）的發(fā)病率較低，屬于罕見癌癥。美國國家癌癥研究所（US National Cancer Institute）將罕見癌癥定義為每年每10萬人中少于15例的癌癥，而歐盟（European Union）將每年每10萬人中少于6例的癌癥包括在內(nèi)。大約200種不同的癌癥被歸為這一類，它們的發(fā)病率加在一起高于任何特定的癌癥。然而，這些癌癥的臨床結(jié)果通常是嚴(yán)峻的。這些癌癥很難診斷，通常只有在癌癥發(fā)展到晚期后才被識別。較低的發(fā)病率將導(dǎo)致用于臨床前研究（活檢或手術(shù)組織、患者衍生細(xì)胞系）和用于評估新干預(yù)措施或治療策略的臨床試驗(yàn)的樣本數(shù)量較少。這些事實(shí)突出了研究這些癌癥和確定最有效的治療策略以改善患者預(yù)后的重要性。在過去十年中，癌癥的治療和管理有了巨大的改進(jìn)，特別是通過免疫療法的實(shí)施。

四種最流行的基于免疫的療法是

1. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用

2. 巨噬細(xì)胞治療

3. 嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療

4. 基于新抗原的治療

   
   

在此綜述中，研究者重點(diǎn)討論了這些不同的方法及其在治療各種罕見癌癥中的應(yīng)用。此外，討論了它們的局限性和克服它們的潛在策略，以提高這些方法的治療效果。最后，提出了未來的方向和其他可能用于治療罕見癌癥的免疫療法。

——腫瘤治療手段——

常見和罕見癌癥的常規(guī)治療手段包括手術(shù)、化療、放療，通常是這些治療手段的多種組合。這些療法的傳統(tǒng)作用機(jī)制是通過干擾腫瘤細(xì)胞的生長和存活來靶向和消除癌癥細(xì)胞。不幸的是，這也限制了這些治療手段的有效性，因?yàn)榘┌Y往往在獲得性突變和腫瘤干細(xì)胞的幫助下逃逸，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。此外，這些療法通常會產(chǎn)生大量有害的副作用。這些問題成為當(dāng)下免疫療法研究和臨床的熱點(diǎn)。與其他疾病類似，免疫系統(tǒng)（先天性和適應(yīng)性）在癌癥發(fā)生時被激活。免疫系統(tǒng)通過參與癌癥反應(yīng)的各個方面，在抑制和促進(jìn)癌癥方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用：

1. 消除癌細(xì)胞

2. 維持腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的平衡

3. 促進(jìn)免疫活性宿主微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞的生長

   
   

隨著人們對免疫系統(tǒng)和新抗原識別的深入了解，人們開始關(guān)注如何識別和開發(fā)增強(qiáng)免疫反應(yīng)的策略，以消除這些癌癥細(xì)胞，并在癌癥復(fù)發(fā)時借助記憶細(xì)胞重新激活抗腫瘤反應(yīng)。

在這篇綜述中，研究者討論了各種基于免疫的治療方法及其在罕見癌癥治療中的現(xiàn)狀、它們的局限性和克服它們的潛在策略、生物標(biāo)志物鑒定的最新進(jìn)展以及罕見癌癥免疫治療的未來方向。

圖1. 巨噬細(xì)胞在腫瘤生長和進(jìn)展中的作用

巨噬細(xì)胞參與與腫瘤生長和進(jìn)展相關(guān)的幾個過程，包括實(shí)體腫瘤微環(huán)境中的炎癥、免疫調(diào)節(jié)、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移。每一種巨噬細(xì)胞亞型的特征是特定細(xì)胞因子、趨化因子和toll樣受體的表達(dá)。

圖2. CAR-T細(xì)胞介導(dǎo)其抗腫瘤作用

CAR-T細(xì)胞需要運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞表面，以便它們可以與靶受體結(jié)合以介導(dǎo)抗腫瘤作用。主要靶標(biāo)包括免疫檢查點(diǎn)、趨化因子受體網(wǎng)絡(luò)、腫瘤脈管系統(tǒng)、免疫抑制細(xì)胞和細(xì)胞因子。

圖3.?正在評估用于癌癥免疫治療的不同類型疫苗

正在評估用于治療靶向的三種主要類型的疫苗是核酸、樹突狀細(xì)胞和基于肽的疫苗。

——總 結(jié)——

隨著對各種基于免疫的治療策略背后的多種作用機(jī)制和耐藥機(jī)制的了解，腫瘤免疫療法可能會變得更加個性化，也能有效改進(jìn)治療藥物的研發(fā)策略，進(jìn)而克服當(dāng)前治療方法的缺陷，免疫聯(lián)合方案在未來可能進(jìn)一步得到發(fā)展和應(yīng)用。例如，兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合療法是其中的一種免疫聯(lián)合策略。

一些已完成的和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)報告了這種雙免聯(lián)合方法治療腫瘤，療效得到了進(jìn)一步提高。例如，納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療在III期試驗(yàn)中對復(fù)發(fā)性惡性胸膜間皮瘤患者顯示出顯著療效，支持其作為一線治療標(biāo)準(zhǔn)。同樣，據(jù)報道，在治療肉瘤患者和一些膽道腫瘤患者時，納武利尤單抗和伊匹木單抗的聯(lián)合治療比納武利尤單抗單藥具有更高的療效。在肝細(xì)胞癌中，阿替利珠單抗和貝伐珠單抗的聯(lián)合治療對比索拉非尼單獨(dú)治療產(chǎn)生更好的患者獲益。

相反，一些試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)表明，某些組合可能對患者有毒。免疫球蛋白PRODIGE 57試驗(yàn)的結(jié)果表明，在膽道腫瘤患者中，紫杉醇與抗PD-L1和抗CTLA-4的同時給藥導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生率大幅度提升。

另一種組合方法是在常規(guī)療法中加入一種免疫療法，或?qū)⒍喾N免疫療法組合在一起。

在晚期惡性胸膜間皮瘤患者中，在順鉑和培美曲塞一線化療期間和之后使用單抗的II期試驗(yàn)的結(jié)果顯示了有希望的結(jié)果，支持了進(jìn)一步的試驗(yàn)驗(yàn)證。

結(jié)合多種形式的基于免疫的治療方法，其中的一個例子是CD19-TriCAR-T療法。這種方法同時靶向CD19陽性非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞，抑制PD-L1信號傳導(dǎo)，并刺激T/NK細(xì)胞的活化和擴(kuò)增。

CD19-TriCAR-T治療正在I期（NCT03720496）和II期（NCTO3497533）試驗(yàn)中進(jìn)行評估。這種治療策略的成功可能會帶來巨大的益處。除了它們比單一藥物更有效之外，理論上，它還可以減少時間消耗，提高成本效益，這在許多罕見癌癥的治療中也很重要。

參考文獻(xiàn)

Vivekanandhan S, Bahr D, Kothari A, Ashary MA, Baksh M, Gabriel E. Immunotherapies in rare cancers. Mol Cancer. 2023 Feb 1;22(1):23. doi: 10.1186/s12943-023-01720-2. PMID: 36726126; PMCID: PMC9890725.