圖1. 肝癌高危因素的預防

肝癌主要由慢性肝損傷引起，如乙型和丙型肝炎（HBV和HCV）感染、過量飲酒或過量食用脂肪食品和含糖飲料。這會導致肝細胞損傷、代償性增生和炎癥，并伴有或不伴有纖維化。長時間的損傷最終會導致肝硬化和肝癌，或根據(jù)患者情況和病因的不同，繞過肝硬化直接導致肝癌。

預防措施：

• 直接通過服用抗病毒藥物進行治療，HBV疫苗的接種，已經減少由這些病因引起的肝癌患者數(shù)量；

• 針對脂肪肝疾病的治療正在進行中；

• 咖啡、阿司匹林/抗血小板治療和運動已被證明可以降低患肝癌的風險。

嘖嘖，看到咖啡降低肝癌的風險，特地查詢了下，確實有研究報道。喝咖啡的正當理由又有了一個。

圖2.?基于病因、分子和組織學特征的肝癌綜合分類

肝癌可分為兩大類：增殖性和非增殖性。

• 增殖性肝癌表現(xiàn)為促增殖途徑的過度激活、更高的新血管生成和侵襲，并與HBV/黃曲霉毒素B1病因和更差的預后相關。增殖性肝癌可進一步細分為G1類，以祖細胞特征為特征；和G2-G3（Scirhous亞型），其特征是WNT/TGF-β途徑中的功能獲得。

• 非增殖性HCC分類顯示出更高的分化，并與HCV/酒精/NAFLD病因和更好的預后相關。非增殖性HCC可進一步細分為脂肪肝型HCC（G4），顯示JAK/STAT通路異常激活，以及β-連環(huán)蛋白突變HCC（G5-G6）

  
  

圖3. 目前被批準用于肝癌治療的MKIs和抗血管生成單克隆抗體的分子機制

多激酶抑制劑（MKIs；卡博替尼、瑞戈非尼、侖伐替尼和索拉非尼）通過抑制酪氨酸激酶受體和RAF激酶及其下游效應器途徑（AKT/PI3K/mTOR、MAPK/ERK和p38）。

腫瘤細胞通過多種機制對MKIs產生耐藥性

• 常利用這些途徑的高度冗余性，通過在替代受體（如IGFR-1或EGFR）或其配體（如FGF和HGF）中獲得腫瘤耐藥性。

• 腫瘤細胞還激活其他具有類似功能的途徑，例如TGF-β（促增殖功能）和STAT3（抗凋亡）。

• 缺氧環(huán)境導致腫瘤細胞耐藥的機制，主要是由于缺氧促進了腫瘤細胞中的EMT的表達并促進VEGF的產生，進而導致免疫抑制性細胞亞群（如髓源性抑制細胞（MDSC）和調節(jié)性T細胞（Treg））被招募到腫瘤微環(huán)境中，，進而抑制T細胞反應。

• TGF-β促進VEGF的產生

抗VEGF單克隆抗體（貝伐單抗）對不同類型的細胞具有抗腫瘤作用

• 阻斷促增殖信號VEGF在腫瘤細胞和內皮細胞中的表達，并阻止免疫抑制性免疫群體向腫瘤的募集。虛線箭頭表示間接激活，實心箭頭表示直接的激活。

然而，索拉非尼只能適度提高生存率，并對大多數(shù)患者造成毒性，如皮膚反應、腹瀉、乏力、高血壓和肝功能惡化。這些不良事件可導致10%-15%的患者停止治療。與索拉非尼相比，靶點較少的抑制劑具有更好的安全性和較少的不良反應，但效果有限。如上所述，許多MKIs，包括erlotinib、brivanib、sunitinib和linifanib，作為一線單一療法在多個臨床試驗中被證明不如索拉非尼有效。

圖4.?有利于應對PD-1/PD-L1治療失效的聯(lián)合療法

左圖：免疫抑制微環(huán)境中功能失調的T細胞具有免疫逃避機制。

• 在腫瘤中，長期抗原刺激，最終導致T細胞耗竭，表現(xiàn)出效應細胞因子，如IFN-γ和TNF-α，分泌量降低，以及多種抑制性免疫檢查點分子的表達，包括PD-L1、galectins、TIM3、LAG3、VISTA和CTLA-4。

• 一些免疫細胞群，如Treg細胞和MDSCs還通過分泌IL-10和TGF-β以及抑制樹突狀細胞等方式抑制T細胞活化。

• 更準確地說，Treg細胞上的CTLA-4可以與效應T細胞的CD28受體競爭結合樹突狀細胞的CD80/CD86，從而抑制T細胞活化。

• IL-10降低T細胞受體（TCR）抗原敏感性。

• 除此之外，腫瘤細胞經常發(fā)生的免疫逃避機制，如IFN-γ信號傳統(tǒng)功能的喪失（JAK/STAT1軸），這是免疫反應的重要途徑，因為它可以直接誘導腫瘤細胞凋亡，增加MHC I類表達，從而增加對T細胞的抗原提呈。

• IFN-γ信號還通過誘導PD-L1的表達，以防止T細胞過度活化。在缺乏IFN-γ的腫瘤細胞中，MHC I類和PD-L1不會表達（或在低基礎水平表達）。在這種情況下，其他免疫檢查點將在T細胞抑制中發(fā)揮比PD-L1更重要的作用。簡而言之，PD-1/PD-L1抑制劑將不能去抑制T細胞并誘導產生性抗腫瘤T細胞反應。

右圖：增加T細胞活化的組合療法。

組合治療方法可以通過至少兩種不同的機制提高T細胞活性和對PD-1/PD-L1軸的反應效率：

（1）重新激活腫瘤功能障礙T細胞

（2）用新的腫瘤抗原啟動新的原始T細胞

為了簡化，這兩種機制被描述在同一個T細胞中。

第一種機制可以通過阻斷PD-1/PD-L1上的其他抑制性免疫檢查點來實現(xiàn)；這種阻斷可以使功能失調的T細胞重新恢復活力。

第二種機制可以通過放療、化療或疫苗增加抗原的可用性來實現(xiàn)；這些新抗原將呈現(xiàn)給新的原始T細胞亞群。

翻譯到此，眼已瞎。

參考文獻

https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.03.002

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