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胃腸道在內(nèi)臟器官中是獨一無二的，它有自己的內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)--腸神經(jīng)系統(tǒng)(The Enteric Nervous System,ENS)--能夠自主地控制蠕動、血流和分泌。ENS與免疫系統(tǒng)、微生物群、其他內(nèi)臟器官和大腦的聯(lián)系表明，ENS具有更全面的作用。然而，由于具有復(fù)雜的解剖特征，ENS的功能和發(fā)育的研究滯后于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。

在人類中，ENS由30萬個細胞組成，分布在5米長的胃腸道中。此外，與解剖位置與細胞功能相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同，ENS被劃分為小的不規(guī)則神經(jīng)節(jié)，細胞亞型復(fù)雜。雖然功能上不同的腸內(nèi)神經(jīng)細胞和異質(zhì)腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞已經(jīng)被識別，但分子標(biāo)記的不清楚阻礙了對ENS多樣性及其功能的闡明。

最近，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院，醫(yī)學(xué)生物化學(xué)與生物物理學(xué)系，分子神經(jīng)生物學(xué)中心Ulrika Marklund研究組在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上發(fā)表文章“Diversity, development and immunoregulation of enteric neurons”，文章綜述了最近ENS領(lǐng)域最新進展。

單細胞轉(zhuǎn)錄組分析和組織化學(xué)揭示了小鼠小腸中12個肌腸神經(jīng)元類；一個巨大的人類腸道單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜跨越時間和空間描述了腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)的發(fā)展和胎兒、兒童和成人的非神經(jīng)細胞環(huán)境；腸道神經(jīng)元通過分泌IL-6調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量和表型，反過來，ENS的結(jié)構(gòu)和活性又受到微生物信號的調(diào)控，這表明ENS、免疫系統(tǒng)和微生物群之間的三方相互作用與腸道耐受性有關(guān)。

在最近一系列的轉(zhuǎn)錄組分析中，腸道小鼠ENS的細胞組成已經(jīng)開始在幼年和成年階段被定義。在2021年，神經(jīng)元亞型的分類被進一步細化，定義了12種分子上不同的肌腸神經(jīng)元類，通過免疫組化驗證了它們的存在，并將它們標(biāo)注為推定的興奮性和抑制性運動神經(jīng)元或中間神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元。研究人員指出Pbx3和Tbx3是抑制性運動神經(jīng)元的發(fā)育調(diào)節(jié)劑，這類神經(jīng)元在失弛緩癥、糖尿病和恰加斯病中減少。

小鼠ENS細胞圖譜為實驗研究奠定了良好的基礎(chǔ)，但對于理解人類ENS在健康和疾病中發(fā)揮的精確作用的最終目標(biāo)并不理想。在過去的幾年中，發(fā)表了幾個胎兒、兒童和成人腸道的單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜。

迄今為止，最全面的腸道圖譜顯示了428,000個細胞的特征。從神經(jīng)發(fā)生早期到中期，共捕獲17405個發(fā)育中的ENS細胞。神經(jīng)母細胞被發(fā)現(xiàn)分化成兩個主要的神經(jīng)元分支，以保守的轉(zhuǎn)錄因子(ETV1和BNC2)為特征。重要的是，細胞圖譜中有133種確定的細胞類型和狀態(tài)，也確定了ENS的非神經(jīng)細胞環(huán)境。例如，胎兒平滑肌細胞和Cajal間質(zhì)細胞是GDNF和EDN3(巨結(jié)腸中信號通路改變的配體)的主要來源。在兒童和成人階段，靠近ENS的細胞包括各種上皮、間充質(zhì)、內(nèi)皮、免疫和間質(zhì)亞型。

ENS絕不能孤立地發(fā)揮作用，而是高度依賴于腸道中的其他主要細胞系統(tǒng)。特別是，有一種觀點認(rèn)為，腸道的神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)已經(jīng)協(xié)同進化，以確保組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和防御。2021年，研究為ENS作為免疫細胞組成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)細胞提供了新的令人信服的證據(jù)。該團隊觀察到分離的腸內(nèi)神經(jīng)元具有抑制體外調(diào)節(jié)性T(iTreg)細胞分化，但促進RORγ+ Treg細胞亞群生成的能力。通過系統(tǒng)的研究，包括神經(jīng)上清的分離，T細胞信號通路的識別，配體受體分析和抗體介導(dǎo)的抑制，細胞因子IL-6最終被確定為ENS的主要效應(yīng)因子。

最后，將一種共生細菌和已知RORγ+ Treg細胞誘導(dǎo)劑拉索梭菌引入無菌小鼠，可降低ENS纖維密度和幾種神經(jīng)遞質(zhì)的表達，并延遲神經(jīng)元IL-6的表達。雖然IL-6的免疫調(diào)節(jié)活性早已為人所知，但ENS的起源出人意料，并使ENS成為未來免疫細胞分化研究的焦點。腸肌層的NOS1+神經(jīng)元尤其相關(guān)，但與Treg細胞和微生物更接近的粘膜下神經(jīng)元的可能作用尚未被闡明。

事實上，目前ENS細胞圖譜的一個共同的局限性是他們對肌腸細胞類型的關(guān)注，未來的研究需要揭示粘膜下叢的細胞多樣性。然而，腸內(nèi)神經(jīng)元、Treg細胞和腸道微生物之間的相互關(guān)系表明，ENS活性和組成的發(fā)育、遺傳或環(huán)境變化可以改變耐受、宿主-微生物界面和炎癥疾病的相關(guān)性平衡。

總之，將轉(zhuǎn)錄組學(xué)和神經(jīng)免疫學(xué)引入ENS領(lǐng)域，極大地促進了對腸道神經(jīng)元組成、多樣性以及與其他細胞系統(tǒng)的相互作用的認(rèn)識。隨著這些領(lǐng)域的進一步研究，控制或再生特定的腸神經(jīng)元類型可能成為預(yù)防或治療胃腸疾病的新策略。

參考文獻：

Marklund, U. Diversity, development and immunoregulation of enteric neurons. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19, 85–86 (2022). https://doi.org/10.1038/s41575-021-00553-y

Wang, H., Foong, J. P. P., Harris, N. L. & Bornstein, J. C. Enteric neuroimmune interactions coordinate intestinal responses in health and disease. Mucosal Immunol. https://doi.org/10.1038/s41385-021-00443-1 (2021).

Zeisel, A. et al. Molecular architecture of the mouse nervous system. Cell 174, 999–1014 (2018).

Drokhlyansky, E. et al. The human and mouse enteric nervous system at single-cell resolution. Cell 182, 1606–1622 (2020).

May-Zhang, A. A. et al. Combinatorial transcriptional profiling of mouse and human enteric neurons identifies shared and disparate subtypes in situ. Gastroenterology 160, 755–770 (2021).

Morarach, K. et al. Diversification of molecularly defined myenteric neuron classes revealed by single-cell RNA sequencing. Nat. Neurosci. 24, 34–46 (2021).

Wright, C. M. et al. scRNA-seq reveals new enteric nervous system roles for GDNF, NRTN and TBX3. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 11, 1548–1592 (2021).

Elmentaite, R. et al. Cells of the human intestinal tract mapped across space and time. Nature 597, 250–255 (2021).

Holloway, E. M. et al. Mapping development of the human intestinal niche at single-cell resolution. Cell Stem Cell 28, 568–580 (2021).

Fawkner-Corbett, D. et al. Spatiotemporal analysis of human intestinal development at single-cell resolution. Cell 184, 810–826 (2021).

Yan, Y. et al. Interleukin-6 produced by enteric neurons regulates the number and phenotype of microbe-responsive regulatory T cells in the gut. Immunity 54, 499–513 (2021).

編譯作者：Dr. Hu（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）