免疫檢查點抑制劑及CAR-T引發(fā)的炎癥毒性機制與治療
本文以Cell上發(fā)表的2篇綜述，對于炎癥不良事件的機制及應對進行匯總，以饗讀者。
在過去十年中，免疫療法對多種癌癥的治療產生了重大影響。從2010年比較局限的對于PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫剎車位點與CD28、B7.1、B7.2等第二信號通路的相關機制的研究，到2020年，發(fā)現(xiàn)了更多的免疫治療靶點。
圖1.?腫瘤免疫療法的細胞相互作用認知演變
但真正實現(xiàn)臨床商業(yè)化應用的還是PD-1、PD-L1、CTLA-4靶點。除了其他靶點的療效較差外，炎癥毒性是限制ICB 的主要問題，而且還限制了聯(lián)合療法的開發(fā)和使用。
圖2. ICB的潛在irAE產生機制
irAE普遍產生機制
ICB的潛在irAE產生機制是非常復雜的，而且尚無定論。
從根本上說，這些不良事件也凸顯了人體復雜的免疫系統(tǒng)的促炎和抗炎途徑的平衡。ICB對這種穩(wěn)態(tài)平衡的擾動會導致自我耐受性的喪失和錯誤的非腫瘤自主免疫活性，從而導致 irAE的發(fā)生。
圖3.?經常受到ICIs炎性毒性影響的器官
如上圖A所示，匯總了臨床上，抗PD-1單抗治療（左）或抗CTLA-4單抗/組合治療（右）主要發(fā)生irAE的器官。圖B顯示了不同irAE的發(fā)生概率和致死性的排列，圖C顯示的是irAE發(fā)生的潛在風險：如既往治療史、患者基因特征、微生物/環(huán)境因素、既往感染/免疫記憶性。
圖4.?炎癥毒性的潛在功能分組
（A） 頂部，微生物群定殖的屏障器官中含有大量的組織駐留T細胞（Trm）群體，可以識別微生物抗原。底部，通過檢查點阻斷使屏障器官內的Trm重新激活代表了炎癥毒性發(fā)展的重要一步。
（B） 最重要的是，內部無菌器官的浸潤性T細胞數(shù)量較少。底部，針對自身抗原特異性T細胞的增強從頭啟動和潛在自身反應性T細胞克隆的激活可能代表了在無菌器官（如內分泌器官或心臟）中產生檢查點阻斷誘導毒性的初始步驟。
結腸炎發(fā)生機制
組織駐留自身反應性T細胞的激活或再激活被認為是irAE發(fā)展的主要因素，例如，ICB誘導的結腸炎中發(fā)現(xiàn)的大部分細胞毒性效應細胞來自組織駐留CD8+T細胞。具體機制闡述如下。
圖5.??ICB導致結腸炎癥的炎癥途徑
組織駐留T細胞（Trm）可能對抗原具有特異性，在CTLA-4和/或PD-1抑制性受體阻斷后，這些T細胞被重新激活。重新激活的Trm顯示細胞毒性、增殖和炎性細胞因子（IFN-γ）升高。骨髓細胞通過放大炎癥反應和從循環(huán)中招募T細胞對IFN-γ和其他細胞因子作出反應，從而壓倒Treg介導的抑制作用。T細胞介導的細胞毒性和炎性細胞因子信號可能導致結腸組織損傷和屏障完整性喪失。
其他器官irAE機制
除了結直腸炎的機制闡述外，irAE中致死率很高的心肌炎的機制也是類似。闡述如下：PD-1也可以在一些髓樣細胞上表達，髓樣區(qū)室的變化可能導致炎癥細胞流入各種遠處的組織/器官并引發(fā)器官損傷。患有ICB相關結腸炎和心肌炎的患者表現(xiàn)出強烈、活躍的巨噬細胞浸潤。另外，巨噬細胞也在ICB誘導的糖尿病中發(fā)揮重要作用。其他不太常見的效應可能繼發(fā)于對正常組織的靶向效應。例如，所提出的垂體功能障礙機制是抗CTLA-4藥物與正常組織上表達的CTLA-4結合，激發(fā)補體介導的殺傷作用。
CAR-T細胞療法誘導的炎癥毒性
隨著CAR-T細胞療法在血液腫瘤帶來的長期獲益的優(yōu)勢，臨床同樣需要引起重視的是細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生的幾率，需要引起充分重視。
圖6.?CAR T細胞療法誘導的炎癥毒性
（A） 用CD19特異性受體轉導的CAR T細胞可清除表達CD19的白血病細胞，同時誘導有效的髓系細胞活化以及炎癥介質的釋放，導致細胞因子釋放綜合征（CRS）。
（B） CD19特異性T細胞可以識別血腦屏障血管周圍細胞表達的CD19。直接細胞毒性和間接細胞因子介導損傷會破壞血腦屏障，導致神經毒性。
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具體的炎癥毒性機制的闡述如上，如何治療是重要的，詳見下列兩篇文章。
參考文獻：
Michael Dougan,?Adrienne M. Luoma, et al. Understanding and treating the inflammatory adverse events of cancer immunotherapy.?Cell 184, March 18, 2021.
Golnaz Morad,1 Beth A. Helmink，et al. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade.?Cell 184, October 14, 2021.
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