摘要

背景: 急性黃斑神經(jīng)視網(wǎng)膜病變(AMN)是一種與多種疾病相關(guān)的診斷疾病。這項研究的目的是報告法國一家醫(yī)院在2020年冠狀病毒疾病2019(2019冠狀病毒疾病)大流行年診斷的 AMN 病例的發(fā)病率，并描述它們的不同形式。

方法: 使用軟件 Ophtalmoquery (Corilus，V1.86.0018,9050Gand，比利時)回顧性收集2019年至2020年在巴黎羅斯柴爾德基金會醫(yī)院診斷為 AMN、中央旁急性中黃斑病變(PAMM)和多發(fā)性白點綜合征(MEWDS)的所有患者。分析 AMN 患者的全身和眼科資料。

結(jié)果: 2020年有11名患者被診斷為 AMN，而2019年只有1名患者被報道。AMN 的發(fā)病率從2019年的0.66/100.000次顯著增加到2020年的8.97/100.000次(p = 0.001) ，而 PAMM 和 MEWDS 的發(fā)病率保持不變。其中4例(36%)進行了2019冠狀病毒疾病檢測，并接受了聚合酶鏈式反應(yīng)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)陽性檢測。

結(jié)論: 2020年是2019冠狀病毒疾病大流行的一年，我們機構(gòu)的 AMN 病例發(fā)病率顯著增加。所有接受 AMN 檢測的患者都接受了陽性的冠狀病毒疾病PCR檢測，表明可能存在致病聯(lián)系。根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)，AMN可能反映不同的嚴重急性唿吸綜合癥冠狀病毒 -2(SARS-CoV-2)致病機制。

引言

2019年12月，在中國武漢首次報告嚴重疾病導(dǎo)致肺炎和死亡病例后，世界衛(wèi)生組織宣布“2019年冠狀病毒病(2019冠狀病毒疾病)”為一種新型嚴重急性唿吸綜合癥冠狀病毒(SARS-coV) ，被國際病毒分類委員會(ICTV)命名為“ SARS-coV-2”[1]。除了有時致命的呼吸系統(tǒng)綜合癥外，2019冠狀病毒疾病還會導(dǎo)致多臟器并發(fā)癥，這些并發(fā)癥與不適當(dāng)?shù)拿庖吆脱装Y反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙和血栓栓塞性疾病有關(guān)。據(jù)報道，中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)受到損害，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)在疾病早期和晚期出現(xiàn)失調(diào)。

雖然動脈和靜脈血栓形成事件已有報道，但視網(wǎng)膜動脈或靜脈阻塞的發(fā)生率沒有明顯增加與2019冠狀病毒疾病感染有關(guān)。然而，一些在2019冠狀病毒疾病感染時發(fā)生的具有不斷演變的治療范式的視網(wǎng)膜疾病病例已被描述[9,10,11]。最近的一項研究證實，2019冠狀病毒疾病患者的大部分視網(wǎng)膜表現(xiàn)為棉花斑、火焰狀的視網(wǎng)膜內(nèi)出血、 PAMM、 AMN 或視網(wǎng)膜靜脈阻塞。很少見到涉及視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜的炎癥，或先前靜止的葡萄膜炎的再激活。

在PAMM患者中，PAMM 是在SD-OCT的內(nèi)核層(INL)水平可見的副中央凹超反射帶狀病。近紅外反射成像(NIR)顯示病灶呈灰色。血管起源已被假設(shè)[19]。

MEWDS 主要影響健康的中年女性，她們出現(xiàn)光盲、色盲或暗點，最常見的是病毒性發(fā)作后單側(cè)發(fā)作。在眼底檢查，灰白色病變位于后極，最終與中度炎癥體征相關(guān)。在 SD-OCT 上，橢球區(qū)(EZ)和外界膜(ELM)的不連續(xù)性是暫時的，并且可能隨著外層核層(ONL)的減薄而退化[20]。

AMN 是一種罕見的視網(wǎng)膜外層疾病，通過多模式成像診斷。眼底照片通常顯示中心凹周圍的暗紅色瓣狀病變，診斷通過: (1)紅外掃描激光檢眼鏡(SLO)顯示低反射的中心凹旁楔形或淚滴形區(qū)域[21,22]和(2) SD-OCT B 掃描顯示在外叢狀層(OPL)-ONL 的水平上的超反射病變，其對應(yīng)于紅外 SLO 圖像上看到的病變。EZ 通常在急性期被破壞，通常在疾病進展期間緩慢恢復(fù)，而 ONL 通常變薄[21,23]。盡管 AMN 的確切機制尚不清楚，但已經(jīng)假設(shè)了繼發(fā)于深部毛細血管叢循環(huán)失調(diào)的外部視網(wǎng)膜的急性痛苦[24,25] ，但也可以提倡脈絡(luò)膜中的血流失調(diào)，向光感受器提供氧氣和營養(yǎng)素。事實上，AMN 與血管因素(低血壓或高血壓，擬交感神經(jīng)藥物使用，過敏反應(yīng)，低血小板計數(shù)，貧血，高粘度，低血容量和脫水)有關(guān)[24,25] ，也與視神經(jīng)炎[26]以及各種感染因子如登革熱[27] ，流感病毒[28]和接種疫苗。

在2020年，當(dāng) SARS-CoV-2在法國大流行時，我們觀察到羅斯柴爾德基金會醫(yī)院的 AMN 病例顯著增加。這項工作的目的是描述和比較2020年和前一年 AMN，PAMM 和 MEWDS 的發(fā)病率，描述遇到的 AMN 的不同形式，最后提供可能將 AMN 與 SARS-CoV-2感染聯(lián)系起來的潛在機制。

材料與方法

2.1. 研究設(shè)計和患者選擇

這是一項回顧性觀察性非比較單中心研究。對2019年至2020年間在法國巴黎羅斯柴爾德基金會醫(yī)院就診的 AMN，PAMM 和 MEWDS 患者進行回顧性評估。通過 Ophtalmoquery 電子劇院軟件(Corilus，V1.86.0018,9050 Gand，比利時)搜索符合條件的患者的醫(yī)療圖表，以搜索術(shù)語和代碼。羅斯柴爾德基金會醫(yī)院審查委員會(IRB 00012801)以研究編號 CE _ 20210126 _ 3 _ MMT 獲得批準。這項研究遵循了赫爾辛基宣言的原則，以及國際協(xié)調(diào)良好臨床實踐會議的指導(dǎo)方針。

2.2. 資料收集

收集了 AMN 病例的人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)，包括性別、年齡以及是否存在系統(tǒng)性合并癥，如全身性高血壓和糖尿病。還收集了基線和隨訪期間的眼科評估數(shù)據(jù)。這包括最佳矯正視力(BCVA)的測量，全面的裂隙燈檢查，使用戈德曼壓平法的眼壓(IOP)測量，以及直接的眼底檢眼鏡檢查。此外，還記錄了來自眼底彩色攝影，紅外線 SLO，SD-OCT B 掃描，眼底自動熒光(FAF) ，OCT 血管造影(OCTA) ，眼底熒光血管造影(FFA)和吲哚菁綠血管造影(ICGA)(海德堡工程，V1.10.12.0,69115海德保，德國)的程序分析。診斷為 AMN 的患者在 SD-OCT B 掃描中出現(xiàn)近紅外中央凹低反射病變，OPL 的高反射率以及橢圓體和交叉區(qū)域的衰減。這些 AMN 病例分為兩組(圖1) : 1ーー“經(jīng)典”AMN 組(圖1A) ，其在紅外 SLO 上呈現(xiàn)花瓣狀，尖銳的邊界病變(對應(yīng)于 SD-OCT B 掃描上 OPL 的高反射率) ，并且總是破壞中央外 EZ;和2ー AMN“ +”，進一步分為2個亞組: (i) AMN“ +”具有由瓣狀物定義的“光感受器炎”方面(圖1B) ,紅外線 SLO 上的蓬松邊界病變，SD-OCT B 掃描上的 OPL 高反射率，以及在中心凹中心觀察到的 EZ 破壞，以及(ii) AMN 與“光感受器炎”和“視網(wǎng)膜色素(RP)上皮炎”(圖1C) ，涉及視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)。收集符合 PAMM 和 PEWDS 臨床標準的對照組患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料。所有對照組患者在基線和隨訪期間接受與 AMN 患者相同的眼科評估。

2.3 統(tǒng)計分析

使用 IBM SPSS 22.0(SPSS Inc. ，Chicago，IL，USA)進行統(tǒng)計分析，并使用 GraphPad Prism 6開發(fā)圖形。結(jié)果以平均值 ± 標準差(SD)表示，百分比的置信區(qū)間為95% 。定性數(shù)據(jù)采用卡方檢驗和費舍爾精確檢驗進行比較，定量數(shù)據(jù)采用獨立樣本 t 檢驗和配對樣本 t 檢驗進行比較。P 值 < 0.05的差異被認為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

在2020年 SARS-CoV-2大流行期間，有11名患者發(fā)生AMN，而2019年只有1名患者。在11例 AMN 患者中，女性10例(91%) ，男性1例(9%)?；颊叩钠骄挲g為26歲(范圍: 17-38歲)。AMN 的發(fā)病率從2019年的0.66/100.000次顯著增加到2020年的8.97/100.000次(p = 0.001)。表1比較了2019年和2020年 AMN、 MEWDS 和 PAMM 之間的發(fā)病率變化。雖然 AMN 顯著增加，但2019年至2020年間 MEWDS 和 PAMM 的發(fā)病率沒有顯著差異(2019年3.95/100,000次，2020年3.26/100,000次 MEWDS (p > 0.99)與2019年3.29/100,000次和2020年5.71/100,000次 PAMM (p = 0.34))。因此，在我們中心的 SARS-CoV-2大流行期間，AMN 是唯一發(fā)病率增加的外部視網(wǎng)膜疾病。

所有 AMN 患者均有暗點，其中8例為旁中心暗點，其余8例為中心暗點(患者2,8,10)。6例患者出現(xiàn)“經(jīng)典”AMN (患者1,4,6,8,9和11) ，3例患者出現(xiàn) AMN“ +”伴光感受器改變(患者2,3和5) ，2例患者出現(xiàn) AMN“ +”伴光感受器和 RPE 改變(患者7和10)。沒有病人出現(xiàn)全身性高血壓，只有一名病人有糖尿病。所有患者的基線特征總結(jié)在表2中。

在四名呈陽性PCR檢測的患者(患者2,4,9和11)中，三名患者有“經(jīng)典”AMN (患者4,9和11) ，一名患者(患者2)有 AMN“ +”與光感受器改變。在這四名患者中，AMN 總是伴隨著2019冠狀病毒疾病的眼外癥狀，其中兩名患者(4號和11號患者)也服用了口服雌激素/黃體酮。在其他7名沒有接受 PCR 檢測的患者中，5名無癥狀(患者5、6、7、8和10) ，2名(患者1和3)有流感或2019冠狀病毒疾病的跡象。其中2例(患者1和8)在抗 MOG (髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白)急性視神經(jīng)炎發(fā)作期間發(fā)展為 AMN。此外，其中一名患者(患者1)在 AMN 發(fā)作前15天患有腦膜炎。其中一名病人(10號病人)曾接受激光全視網(wǎng)膜光凝治療，但沒有增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)。一名患者(患者7)在8周前接受了疫苗接種加強劑(Boostrix，抗白喉，破傷風(fēng)和百日咳) ，并出現(xiàn)偏頭痛，面癱和神經(jīng)性右手指感覺異常伴隨急性視力下降(左眼(OS) > 右眼(OD))。該患者右眼出現(xiàn) PAMM，左眼出現(xiàn) AMN“ +”伴 RPE 改變。另一名患者表現(xiàn)為眼球震顫和弱視(患者2) ，這解釋了右眼 BCVA 不佳的原因。

彩色眼底攝影，當(dāng)可用時，是正常的或顯示離散的暗紅色瓣狀病變，而紅外 SLO 圖像總是顯示典型的瓣狀低反射性病變，在“經(jīng)典”AMN 的情況下具有尖銳的邊界，在 AMN“加”的情況下邊界不明顯。FAF 圖像正常。所有病例的 OCT B 掃描均顯示在紅外線 SLO 圖像所見的低反射病灶部位 OPL/ONL 水平的高反射病灶。中央?yún)^(qū) EZ 在所有“經(jīng)典”AMN 病例中均正常，但在所有 AMN“正?！辈±芯黄茐?/p>

OCTA 在8名患者(除了6號，8號和10號患者)中進行了研究，所有患者在深層毛細血管叢(dCP)中的信號都顯示出輕微的衰減，其面積小于在紅外 SLO 圖像上看到的低反射區(qū)域。所有病例中淺層和中間毛細血管叢均正常(圖2)。此外，在 OCTA 掃描中可以看到CC的一些輕微低反射區(qū)域。

隨訪數(shù)據(jù)僅適用于7名研究患者(1,2,3,4,6,8和11) ; 這些患者的平均隨訪時間為128天(范圍35-259天)。在三個“經(jīng)典”AMN 患者(1,6和8)中觀察到隨訪超過4個月的患者，隨著相應(yīng) ONL 的變薄，EZ 有所改善。在病例2和病例3(AMN“加”) ，光感受器病變消失，黃斑區(qū)的整合面恢復(fù)?；颊?、7、9和10沒有隨訪數(shù)據(jù)。

討論

在 SARS-CoV-2引起的肺外表現(xiàn)中，包括視網(wǎng)膜受累在內(nèi)的眼部表現(xiàn)已有報道。一些報告顯示視網(wǎng)膜疾病的病例，主要是血管閉塞事件，如火焰形視網(wǎng)膜出血，棉花斑點和視網(wǎng)膜扇區(qū)蒼白區(qū)域[24,25,26,27]。一例 AMN [12]和其他三例 PAMM 和 AMN 與2019冠狀病毒疾病有關(guān)[13,14]。

如前所述，AMN 可能發(fā)生在登革熱[25,27,29] ，流感病毒感染[28]和流感疫苗接種后[29,30,31] ，但這種關(guān)聯(lián)的確切機制仍然是未知的。同樣，MEWDS 患者也可能有病毒感染史。事實上，一些與先前感染神經(jīng)營養(yǎng)皰疹病毒科病毒有關(guān)的病例已被描述[32]。有趣的是，與 AMN 相比，MEWDS (這是一種 RP 上皮炎[33]被認為與抗原驅(qū)動的炎癥反應(yīng)和免疫紊亂有關(guān))和 PAMM (其機制被認為是缺血性的，涉及 DCP 灌注不足[34])的發(fā)病率在我們中心的大流行期間沒有增加。這種幾乎完全歸因于 AMN 的發(fā)病率增加提示了可能與2019冠狀病毒疾病感染發(fā)病機制有關(guān)的特定機制。

在跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS)2存在的情況下，SARS-coV-2通過其棘突蛋白與進入受體血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE)-2的相互作用進入宿主細胞。對于 SARS-CoV-2感染引起的2019冠狀病毒疾病，建議的機制包括: 1ーー病毒介導(dǎo)的細胞損傷; 2ーー由于與病毒進入有關(guān)的 ACE-2下調(diào)而導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)失調(diào)，從而導(dǎo)致血管緊張素 I 和血管緊張素 II 的切割減少; 3ーー內(nèi)皮細胞損傷和血栓形成炎癥; 以及4ーー由于病毒抑制干擾素信號傳導(dǎo)、 T 細胞淋巴細胞耗竭和促炎細胞因子(特別是白細胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子-α (TNF)-α 的產(chǎn)生而引起的免疫應(yīng)答和過度炎癥失調(diào)。

有趣的是，在眼睛中，ACE-2受體表達在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞、內(nèi)叢狀層、內(nèi)核層和感光細胞外部。另一方面，TMPRSS2也在多種視網(wǎng)膜神經(jīng)元細胞、血管和血管周細胞以及視網(wǎng)膜 Müller 神經(jīng)膠質(zhì)細胞中表達[35]。ACE-2受體在人類和嚙齒動物腦中的星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞中也有表達[36] ，在小膠質(zhì)細胞中也有表達[37] ，提示可能有病毒進入視網(wǎng)膜細胞。事實上，在一些死于2019冠狀病毒疾病的病人的視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)了 SARS 冠狀病毒 -2 RNA。

除了視網(wǎng)膜上的這些基因表達外，2019冠狀病毒疾病還可以引起控制脈絡(luò)膜血流的自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)失調(diào)。這與我們的兩名患者在抗 MOG 急性視神經(jīng)炎發(fā)作期間出現(xiàn) AMN 的觀察結(jié)果一致，因為已知一些脈絡(luò)膜神經(jīng)有髓鞘[39]。因此，脈絡(luò)膜神經(jīng)髓鞘化改變可引起視神經(jīng)炎和脈絡(luò)膜灌注改變。Deschamps 等人認為，在急性視神經(jīng)炎的病例中，尤其是那些與 MOG 抗體相關(guān)的病例中，檢查相關(guān)的 AMN 是必要的[26]。此外，在2020年，Zhou 等人發(fā)表了第一例 SARS-CoV-2感染和 MOG-IgG 抗體介導(dǎo)的急性視神經(jīng)炎患者[40]。由于氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)取決于脈絡(luò)膜血流量，因此預(yù)計脈絡(luò)膜血流量調(diào)節(jié)的任何變化都可能導(dǎo)致外層視網(wǎng)膜受損，特別是過度氧化，使視網(wǎng)膜暴露于氧化損傷。

急性2019冠狀病毒疾病性壞死的另一個可能機制可能是由 SARS-CoV-2引起的過度炎癥反應(yīng)，其中包括許多炎癥細胞。有趣的是，常駐小膠質(zhì)細胞被稱為先天性免疫細胞，在組織學(xué)上發(fā)現(xiàn)在眼睛周圍的視網(wǎng)膜血管和脈絡(luò)膜。失調(diào)的巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞反應(yīng)可能損害宿主，如在嚴重感染誘導(dǎo)的巨噬細胞活化綜合征中所見，包括感染相關(guān)病毒 SARS-CoV-2。OPL 的高反射率可能是這種激活與鄰近組織(即光感受器和更嚴重的 RPE)損傷相關(guān)的間接信號[41]。此外，在我們的系列研究中看到的 AMN 亞組的光感受器和 RPE 炎癥損傷可能是由 AMN 綜合征內(nèi)由直接病毒介導(dǎo)的外視網(wǎng)膜細胞損傷引發(fā)的更強烈的巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞活化引起的，視網(wǎng)膜深層毛細血管叢中的內(nèi)皮細胞損傷和血栓炎癥。重要的是，小膠質(zhì)細胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì) Müller (RMG)細胞的相互作用也可以解釋在 Z 形 RMG 細胞區(qū)域 AMN 病變的位置[42]。因此，我們推測AMN的顯著增加可能是由于 SARS-CoV-2引起的脈絡(luò)膜血流自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)失調(diào)和/或駐留小膠質(zhì)細胞的不適當(dāng)激活[43]。

最后，我們相信血栓栓塞事件也可能在 SARS-CoV-2誘導(dǎo)的 AMN 中發(fā)揮重要作用，這可能解釋了在這種特殊情況下的視網(wǎng)膜表現(xiàn)。事實上，與 Zhang 等人相似，2019冠狀病毒疾病可能導(dǎo)致凝血障礙，D- 二聚體水平和纖維蛋白原降解產(chǎn)物增加，從而導(dǎo)致遠端缺血[44] ，我們強烈認為病毒誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷可能是2019冠狀病毒疾病發(fā)病的關(guān)鍵機制在我們的經(jīng)典 AMN 形式，這可能對應(yīng)于深層毛細血管叢水平的微血管病損傷。這個結(jié)論與 Colmenero 等人在評估凍瘡病變時討論的結(jié)論相似。他們發(fā)現(xiàn)，在 SARS-CoV-2大流行期間常見的這些病變在組織病理學(xué)上對應(yīng)于肢端缺血性病變，并且是由于內(nèi)皮中存在病毒顆粒，并且有血管損傷的證據(jù)[45]。這些發(fā)現(xiàn)反映在我們的病例中，在 OCTA 掃描中可以看到絨毛膜反射減弱的區(qū)域。

我們的研究有幾個局限性。首先，它包括一個相對較小的患者樣本，這是由于 AMN 的低發(fā)病率。其次，其回顧性和單中心設(shè)計不一定允許將數(shù)據(jù)外推到一般人群。第三，數(shù)據(jù)收集的持續(xù)時間較短，這與2019年大流行相對較近開始有關(guān)。最后，我們的7個病人無法進行2019冠狀病毒疾病測試，這部分是由于在介紹時缺乏測試，這可能系統(tǒng)性地使我們的結(jié)果有偏差。因此，進一步的雙重掩蓋多中心前瞻性研究對于充分驗證我們的結(jié)果至關(guān)重要。

總之，我們觀察到，在2019冠狀病毒疾病大流行期間，我們醫(yī)院的急性髓細胞性白血病發(fā)病率顯著增加。病毒引起 AMN 的確切機制尚不清楚。提出了不同的致病假說，包括凝血異常、炎癥過度和免疫失調(diào)。需要進行大規(guī)模的多中心研究，以確定2019冠狀病毒疾病和AMN之間的聯(lián)系。

參考

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