“學(xué)而不思則罔，思而不學(xué)則殆”，相信大家都學(xué)過這句話，可是，有多少人真正做到了？

很多人在學(xué)習(xí)meta分析的時候都只懂得“模仿”，文獻怎么做，自己就怎么做。然而，文獻一定是對的嗎？

也有很多人認為meta分析很簡單，其實哪怕是成功發(fā)表了SCI的人，也不一定真正明白meta分析是什么，也不知道自己的操作是不嚴謹、甚至是錯誤的！

因為他們只做到了“學(xué)”，從來沒有“思”。

今天，我們通過一篇之前分享過的meta分析SCI，給大家介紹如何辯證的閱讀文獻。也希望大家能夠正視meta分析，明白meta分析沒有想象中那么簡單。

這篇文獻不細看的話，是一篇中規(guī)中矩的meta分析：結(jié)構(gòu)式摘要、前言-方法-結(jié)果-討論，圖表也完整。可是，仔細閱讀就會發(fā)現(xiàn)各式各樣的問題和錯誤。

問題1

錯誤的森林圖，HR值的合并一定要先做對數(shù)轉(zhuǎn)換

這不是我第一次在SCI上看到這樣的森林圖，相信也不會是最后一次，大家一定要注意：這個森林圖是錯的！HR值的合并必須先做對數(shù)轉(zhuǎn)換，然后再進行合并，得到森林圖。

既然是辯證思考，那么驗證就是最好的方法。我們將文獻的數(shù)據(jù)進行整理，然后重新做森林圖。

首先是HR值不做對數(shù)轉(zhuǎn)換，用Stata軟件直接對數(shù)據(jù)進行合并的森林圖。運行的命令是：metan hr hrlci hruci, label(namevar=study, yearvar=year) fixed effect(HR)

合并結(jié)果與文獻一致，HR (95%CI) = 1.64 (1.34, 1.93)。同時，我們發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果、權(quán)重與范文有一些細微的差異。這應(yīng)該是小數(shù)點位數(shù)不同導(dǎo)致的（猜測是納入文獻報道的HR值保留了3位小數(shù)，但由于軟件只顯示2位小數(shù)。根據(jù)范文的森林圖，我只能提取到2位小數(shù)的數(shù)據(jù)，又是辯證思考的例子）。

言歸正傳，這個結(jié)果是錯誤的，從森林圖可以看到端倪，以0作為無效線，這對于HR值（RR值、OR值同理）是不可能的，因為HR值是比值，無效假設(shè)肯定是1。另外，再看看Stata的結(jié)果輸出窗口（下圖），無效假設(shè)也是0，這顯然有誤。

正確的操作應(yīng)該是先做對數(shù)轉(zhuǎn)換，然后做森林圖

gen logHR=log(hr)

gen logHRlci=log(hrlci)

gen logHRuci=log(hruci)

metan?logHR logHRlci logHRuci, label(namevar=study, yearvar=year) effect(HR)?eform?random?(eform代表做反自然對數(shù)轉(zhuǎn)換，森林圖顯示原始的HR值形式)

從上面的森林圖可以看到，雖然合并結(jié)果同樣是有統(tǒng)計學(xué)意義，但HR值更大，95%CI更寬，異質(zhì)性也更大。

可是，兩個方法都能得到森林圖，如果我不知道HR值是以1作為無效假設(shè)的，怎么驗證這個森林圖才是正確的呢？當(dāng)然是重復(fù)了！不僅是同一個軟件重復(fù)，還可以換一個軟件來驗證。

由于R軟件的操作難度比較大，建議大家用RevMan軟件來做重復(fù)實驗。如下圖所示，結(jié)果與哪個更為一致？很顯然，范文的森林圖是錯誤的！

從RevMan的森林圖可以看到，HR值進行meta分析，需要用到的變量是logHR以及selogHR，不能用原始的HR (95%CI)進行合并（RR值、OR值同理）。當(dāng)然，RevMan做HR值的合并，也有不足之處。RevMan默認數(shù)據(jù)符合這樣的規(guī)律：

logHRuci = logHR+1.96selogHR,?

logHRlci = logHR-1.96selogHR，

但在多因素的回歸分析中，經(jīng)過多因素校正后，文獻報道的HR值和95%CI不一定符合這個規(guī)律，如上圖中Bacha, S 2017和Tomita, M 2018。

問題2

另類的質(zhì)量評價工具

這篇meta分析研究的是晚期肺癌炎癥指數(shù)對肺癌患者的預(yù)后價值（Prognostic Value of the Advanced Lung Cancer Inflammation Index in Patients with Lung Cancer: A Meta-Analysis），納入的是回顧性隊列研究，常規(guī)的質(zhì)量評價工具應(yīng)該是NOS量表，而這篇文獻用的是一個我之前沒接觸過的工具（9個評價項目，匯總納入文獻中每個項目是否有報道的比例，如下圖所示）。

根據(jù)文獻的描述，并沒有明確說明使用的是什么量表，但引用了一篇文獻，于是我檢索了這篇文獻。

然而，這篇文獻同樣引用了其他文獻的方法進行研究質(zhì)量評價，但更詳細地描述了評價項目。

OK，繼續(xù)追溯，檢索Perisanidis et al, 2015的這篇文獻。終于知道了這個評價工具的名稱：STROBE。但是，STROBE我是知道的，它是觀察性研究的撰寫規(guī)范，用它進行方法學(xué)質(zhì)量評價，合適嗎？

STROBE聲明一共有22個條目，是對應(yīng)文章寫作框架的，利用其中一些條目來進行質(zhì)量評價，可以理解和接受，但引用多少條，為什么引用這些，文獻并沒有說清楚。這些問題也值得我們思考。

然而，經(jīng)過層層引用之后，質(zhì)量評價結(jié)果竟然只剩下了這么一句話。這根本就不是打分制的量表?。?/p>

問題3

亞組分析的依據(jù)是什么

既然到這了，繼續(xù)看看文獻的其他內(nèi)容吧，亞組分析結(jié)果也引起了我的注意。

很多人是為了做亞組分析而做亞組分析，或者是為了“分析”異質(zhì)性來源而做亞組分析，這樣導(dǎo)致的現(xiàn)象就是只要這個變量可以分組，那就用它來做亞組分析，哪怕不知道為什么要這么分組，甚至沒想過為什么要這么分組。

亞組分析必須在做數(shù)據(jù)收集前就設(shè)定好分組因素，以及注明分組依據(jù)，像病理類型、臨床分期、治療方式、隨訪時間等變量，與死亡風(fēng)險（OS、PFS）有著較為明確關(guān)聯(lián)的變量，有充分的理由做亞組分析，而且分組的標(biāo)準(zhǔn)也較為明確。可是，有些變量是缺乏合理依據(jù)的。

就像這篇文獻，其中一個分組變量是Cut-off value，也就是各納入文獻ALI（advanced lung cancer inflammation index）的分組標(biāo)準(zhǔn)，每篇文獻都有1個Cut-off value，以其中一個為二次分組閾值，當(dāng)然可以將文獻分為2組。但是，為什么是24.23？沒有一篇文獻是以24.23為分組閾值的。

仔細觀察一下，會不會是用了Cut-off value的均值呢？報道OS的7篇文獻，Mean of cut-off = (28+19.5+31.1+23.2+22.2+18+37.66) ≈ 24.237，稍微比24.23大一些，但我猜測作者應(yīng)該就是這么選擇的。

可是，這個依據(jù)并不充分。正如有的meta分析文獻，以發(fā)表年份、樣本量為分組變量，如≤2000年 vs. >2000年；≤100 人vs. >100人。2000年以后的文獻跟之前的有什么區(qū)別嗎？用了不同的結(jié)果檢測方法，疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)？100人以上就是大樣本研究嗎，99跟101人有顯著的不同？

問題4

這篇meta分析竟然完全沒有討論異質(zhì)性！

從原文的森林圖和亞組分析的表格可以得知，這篇meta分析的納入文獻沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（在錯誤的分析操作的基礎(chǔ)上），于是作者就沒有花任何的筆墨討論異質(zhì)性對結(jié)果的影響。

有人可能覺得奇怪，既然沒有異質(zhì)性，為什么還要討論？因為除了統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，meta分析還有臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性。

統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性在一定程度上反映方法學(xué)、臨床異質(zhì)性的大小，但是，沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性不代表也沒有方法學(xué)、臨床異質(zhì)性。事實上，對于meta分析的納入研究，異質(zhì)性的本質(zhì)是方法學(xué)、臨床信息的差異，而統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性只是將它們通過定量分析的方法，以P值、I2等參數(shù)展示大小。

可是，由于統(tǒng)計分析方法的局限性，不同來源的異質(zhì)性存在相互“抵消”的可能性，因此，方法學(xué)、臨床異質(zhì)性大的時候，也會出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性不顯著的情況，這時候也要討論前者對meta分析結(jié)果的影響。