衰老是生理器官功能不可避免的進(jìn)行性衰退，會(huì)增加疾病和死亡的幾率。腎素-血管緊張素系統(tǒng) (RAS) 參與調(diào)節(jié)血管收縮、體液穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞生長(zhǎng)、纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激。近年來，RAS 研究取得了前所未有的進(jìn)展，特別是觀察到 RAS 的核心產(chǎn)物血管緊張素 II (Ang II) 在衰老和慢性疾病負(fù)擔(dān)中起著重要作用。

在這篇綜述中，作者詳細(xì)研究了RAS和活性氧 (ROS) 來源的生理功能，強(qiáng)調(diào)了AngII放大或驅(qū)動(dòng)線粒體功能障礙和端粒損耗，這些都是衰老的標(biāo)志物，并有助于衰老相關(guān)疾病進(jìn)程的發(fā)展。相應(yīng)地，Ang II/AT 1 R通路為延緩衰老和降低未來年齡相關(guān)疾病的發(fā)病率開辟了新的預(yù)防和治療方向。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)肽

腎素-血管緊張素系統(tǒng)包含許多肽和酶，包括腎素、腎小球旁細(xì)胞分泌的酸性蛋白酶、血管緊張素原和不同類型的血管緊張素及其受體（圖1），血管緊張素原被腎素裂解形成血管緊張素 I (Ang I)，這是一種生物活性較弱的十肽。

Ang I 隨后被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE) 水解形成八肽 Ang II，. Ang II 可被血漿和組織中的其他氨肽酶進(jìn)一步水解為血管緊張素 III (Ang III) 和血管緊張素 IV (Ang IV)。ACE 主要是膜結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞上，ACE基因位于人類染色體17q23，遺傳分析發(fā)現(xiàn) ACE I/D 多態(tài)性，涉及 17 號(hào)染色體內(nèi)含子 16 中插入（I）或缺失（D）的 287 bp DNA 重復(fù)序列，約占 ACE 總表型變異的 50％。對(duì)所有主要種族的研究表明，ACE I/D 多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、2 型糖尿病和其他相關(guān)的腎臟和心血管疾病有關(guān)。

圖1 RAS 肽和受體參與衰老調(diào)節(jié)

Ang II 以高親和力結(jié)合兩種藥理學(xué)上不同的 G 蛋白偶聯(lián)受體，AT 1 R 和 AT 2 R。Ang III 結(jié)合并激活 AT 1 R 和 AT 2 R，而 Ang IV 結(jié)合血管緊張素 4 型受體 (AT 4 R)，引起腦、心臟和腎臟血管床的血管舒張，改善記憶力并增加腎皮質(zhì)血流量和尿鈉排泄。最后，腎素原和腎素均作用于（原）腎素受體 (PRR) 以誘導(dǎo)特定作用。這些作用可能與衰老有關(guān)，因此，總結(jié)RAS與衰老過程的關(guān)系，可能對(duì)未來為人類提供延緩衰老的新策略具有重要意義。

ROS的產(chǎn)生及其生物活性

活性氧物質(zhì)作為氧的細(xì)胞還原-氧化反應(yīng)的中間體產(chǎn)生，將氧轉(zhuǎn)化為水。氧氣的大部分潛在破壞性影響歸因于活性氧的形成和激活，活性氧傾向于將氧氣傳遞給其他生物分子。ROS 可以帶電或中性、親水性或疏水性，這決定了它們穿過生物膜并在水性或親脂性環(huán)境中移動(dòng)的能力。OH ·是由于分解而形成的O2-和H2O2與過渡金屬催化形成的，雖然半衰期很短，但卻是氧自由基中最強(qiáng)的氧化劑，也是最危險(xiǎn)的ROS，被認(rèn)為是大多數(shù)自由基引起的毒性作用的最終介質(zhì)。由于未成對(duì)電子的存在，OH ·可以以極高的速率與活細(xì)胞中幾乎所有類型的生物分子發(fā)生反應(yīng)，尤其是DNA中的嘌呤和嘧啶，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或突變。

Ang II 和線粒體功能障礙

衰老小鼠中存在線粒體功能障礙。線粒體消耗細(xì)胞90%以上的氧氣來產(chǎn)生能量以滿足細(xì)胞活動(dòng)的需要。雖然大部分氧氣會(huì)轉(zhuǎn)化為水，但大約 2% 會(huì)形成 ROS。然而，mtROS，尤其是 OH ·，幾乎可以與所有類型的細(xì)胞大分子發(fā)生反應(yīng)并破壞它們的功能，從而損害線粒體的完整性和功能。

ROS 的產(chǎn)生與 RAS和線粒體之間的相互作用有關(guān)，Ang II 被發(fā)現(xiàn)可刺激 mtROS 的產(chǎn)生（圖2），從而抑制線粒體呼吸鏈并降低 ATP 的能量。同時(shí)，Ang II 還可以調(diào)節(jié) PKC（蛋白激酶 C）/AMPK（腺苷一磷酸激活蛋白激酶）/ULK1（unc-51 類自噬激活激酶 1）軸并抑制自噬，從而加劇脂質(zhì)沉積和線粒體功能障礙。隨著年齡的增長(zhǎng)，小鼠腎臟中的線粒體AT1R增加和AT2R下降，此外除了RAS活性增強(qiáng)外，衰老小鼠的線粒體質(zhì)量和功能也隨著時(shí)間的推移受到破壞。

圖2 Ang II 和線粒體功能障礙

綜上所述，越來越多的研究表明，mtROS參與了Ang I介導(dǎo)的對(duì)疾病和衰老進(jìn)程中的不利過程，這可能是通過AT1 R的激活或Ang II與線粒體或其他核心成分直接相互作用介導(dǎo)的。此外，人類線粒體中 RAS 的存在有助于理解線粒體與衰老的相互作用，并揭示潛在的治療靶點(diǎn)以減輕衰老過程中的線粒體功能障礙和相關(guān)慢性疾病。

參考文獻(xiàn)：

Yi W, Chen F, Zhang H, Tang P,Yuan M, Wen J, Wang S and Cai Z，(2022) Role of angiotensin II in aging.Front. Aging Neurosci. 14:1002138.doi: 10.3389/fnagi.2022.1002138

編譯作者: 原代美少女 (Brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì))

校審: Simon (Brainnews編輯部)

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