LAPACT研究開(kāi)始于2015年，彼時(shí)NCCN指南尚未有針對(duì)局部晚期胰腺導(dǎo)管腺癌1類治療推薦方案，ESMO指南也沒(méi)有1類1A類證據(jù)推薦治療方案。白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱是NCCN指南的2A類推薦方案。目前，對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰腺癌癌癥且表現(xiàn)良好的患者，有兩種優(yōu)選的治療方案：白蛋白紫杉醇加吉西他濱，以及FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX?；谵D(zhuǎn)移性胰腺癌患者的治療數(shù)據(jù)，這些方案都被認(rèn)為是局部晚期胰腺癌患者的治療選擇。然而，對(duì)于局部晚期胰腺癌，目前沒(méi)有任何一種方案是具有前瞻性數(shù)據(jù)的。

MPACT試驗(yàn)的探索性分析顯示，與患者基線相比，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療相較于吉西他濱單藥治療，中位最長(zhǎng)靶病變直徑總和與基線相比的最佳縮減比例增加了3倍以上，這表明聯(lián)合用藥可能是治療局部晚期癌癥的有效方法。在這項(xiàng)試驗(yàn)（LAPACT）中，研究者旨在評(píng)估nab-紫杉醇聯(lián)合吉西他濱在既往未經(jīng)治療的局部晚期胰腺癌患者中的安全性和有效性。

摘要

研究背景

• 對(duì)于不可切除的局部晚期胰腺導(dǎo)管腺癌的治療選擇是很少的。

• 轉(zhuǎn)移性胰腺癌III期MPACT試驗(yàn)的亞分析結(jié)果表明，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱對(duì)局部晚期胰腺癌具有潛在治療活性。

• 這項(xiàng)II期試驗(yàn)的目的是評(píng)估白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療既往未經(jīng)治療的局部晚期癌癥的安全性和有效性。

研究方法

• 這項(xiàng)國(guó)際、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、II期研究（LAPACT）在5個(gè)國(guó)家（美國(guó)、法國(guó)、西班牙、加拿大、意大利）的35個(gè)中心進(jìn)行。

• ECOG?0-1的患者接受6個(gè)周期的誘導(dǎo)治療，方案為125 mg/m2的白蛋白紫杉醇和1000 mg/m2吉西他濱（每個(gè)28天周期的第1、8和15天）。誘導(dǎo)治療后沒(méi)有疾病進(jìn)展的患者或沒(méi)有出現(xiàn)不可接受的副反應(yīng)的患者基于研究者進(jìn)行后續(xù)治療選擇：繼續(xù)使用白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱、放化療、手術(shù)。

• 主要終點(diǎn)是至治療失敗時(shí)間（Time To Treatment Failure, TTF），次要終點(diǎn)包括DCR、ORR、PFS、OS、安全性和生活質(zhì)量。

• 報(bào)道的療效結(jié)果在意向治療人群中進(jìn)行了分析，安全性結(jié)果在接受治療的人群中進(jìn)行了分析。

• 該試驗(yàn)已在ClinicalTrials.gov（NCT02301143）和EudraCT（2014-001408-23）注冊(cè)，并已完成。

研究結(jié)果

• 2015年4月21日至2018年4月26日期間，107名患者參與了該研究。106人接受了研究治療；一名患者入組但未接受治療。

圖1：試驗(yàn)概況

*六個(gè)治療周期結(jié)束前做出的所有決定。?患者死亡。

• 107名入選患者中有44名（41%）停止了誘導(dǎo)；終止誘導(dǎo)的最常見(jiàn)原因是不良事件（22[21%]患者）。107名入選患者中有62名（58%）完成了誘導(dǎo)治療，47名（44%）患者隨后接受了由研究者決定的后續(xù)治療：12例（11%）繼續(xù)接受nab-紫杉醇加吉西他濱，18例（17%）接受放化療，17例（16%）接受手術(shù)（7例為R0切除狀態(tài)，9例為R1）。15名（14%）患者完成了誘導(dǎo)治療，但沒(méi)有接受后續(xù)治療。

圖2：意向治療人群中進(jìn)行分析的治療失敗時(shí)間（A）、無(wú)進(jìn)展生存期（B）和總生存期（C）

• 中位至治療失敗時(shí)間（Time To Treatment Failure, TTF）為9.0個(gè)月（90%CI 7.3-10.1）；中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.9個(gè)月（90%CI 9.3-11.6），中位總生存期為18.8個(gè)月（90%CI 15.0-24.0）。

圖3.?在nab-紫杉醇加吉西他濱誘導(dǎo)期，最長(zhǎng)靶病變直徑總和與基線相比的最佳百分比變化

研究人員對(duì)病變直徑進(jìn)行了評(píng)估。在誘導(dǎo)過(guò)程中，101名可評(píng)估患者中有45名（44.6%）的最長(zhǎng)直徑總和比基線減少了至少30%（紅點(diǎn)線）。

• 在誘導(dǎo)治療期間，83名患者獲得了疾病控制和疾病控制率為77.6%（90% CI 70.3-83.5）。36例患者有部分緩解的最佳反應(yīng)；誘導(dǎo)期間的總有效率為33.6%（90%CI 26.6-41.5）。在誘導(dǎo)期間，治療人群中最常見(jiàn)的3級(jí)或更高級(jí)別的治療突發(fā)不良事件是中性粒細(xì)胞減少癥（35[33%]106名患者）、貧血（12[11%]）和疲勞（11[10%]）。誘導(dǎo)期間最常見(jiàn)的治療突發(fā)嚴(yán)重不良事件是肺炎（5名[5]患者）、發(fā)熱（5名[5%]）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（3名[3%]）。在誘導(dǎo)期，沒(méi)有因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致死亡，大多數(shù)患者的總體生活質(zhì)量得到了維持。

研究結(jié)論

• 該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持了白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期胰腺癌的耐受性和活性，以及將不可切除的局部晚期疾病轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除疾病的潛力。安全狀況與之前的研究結(jié)果基本一致。

據(jù)我們所知，LAPACT試驗(yàn)是第一項(xiàng)在局部晚期胰腺癌患者中探索白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案療效和安全性的前瞻性研究。研究達(dá)到了方案預(yù)設(shè)的6個(gè)月的主要終點(diǎn)TTF。一部分患者在誘導(dǎo)治療期間也可以切除，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。這項(xiàng)研究的結(jié)果證實(shí)了白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱是治療局部晚期胰腺癌癌癥的有效方案，正如之前MPACT試驗(yàn)的數(shù)據(jù)所表明的那樣。

參考文獻(xiàn)

Philip PA, Lacy J, Portales F, Sobrero A, Pazo-Cid R, Manzano Mozo JL, Kim EJ, Dowden S, Zakari A, Borg C, Terrebonne E, Rivera F, Sastre J, Bathini V, López-Trabada D, Asselah J, Saif MW, Shiansong Li J, Ong TJ, Nydam T, Hammel P. Nab-paclitaxel plus gemcitabine in patients with locally advanced pancreatic cancer (LAPACT): a multicentre, open-label phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar;5(3):285-294. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30327-9IF: 35.7?Q1?IF: 35.7?Q1?. Epub 2020 Jan 14. PMID: 31953079IF: 35.