東晉著作《云笈七簽》有云：“日服千咽，不足為多，返老為童，漸從此矣！”“返老還童”，這個(gè)具有神奇色彩的成語，幾千年來，古今中外的許多君主帝王都為之癡迷，現(xiàn)代人也在不斷地追求永葆青春，控制衰老。

2019年，加州的科學(xué)家進(jìn)行了一項(xiàng)小型研究，給數(shù)名老年男性服用生長(zhǎng)激素和糖尿病藥物，一年后發(fā)現(xiàn)，這些藥物能使男性的胸腺和免疫功能恢復(fù)活力，還使生理年齡縮短了2.5歲[1,2]。這個(gè)結(jié)果不禁讓人聯(lián)想，如果找到合適的方法，使得衰老可以逆轉(zhuǎn)，“返老還童”豈不是可以成真！

隨著越來越多的科學(xué)家尋求延緩、停止或倒退衰老的方法，再此同時(shí)衍生出來一系列問題，需要用什么指標(biāo)來衡量衰老程度？能否通過這個(gè)指標(biāo)為核心掌控衰老程度，以求重返年輕？

近期發(fā)表于頂級(jí)科研期刊《nature》上的這篇文章[2]，介紹了如今被廣泛用于量化生物衰老的表觀遺傳時(shí)鐘，分析了其可能性、可行性，種種證據(jù)指出有望以表觀遺傳時(shí)鐘為核心控制生物老化速度。

什么是表觀遺傳時(shí)鐘？

或許屏幕前的你對(duì)“遺傳”這個(gè)詞耳熟能詳，但“表觀遺傳”卻與“遺傳”不盡相同。

“遺傳學(xué)”是研究基于基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，例如基因突變、基因雜合丟失等；“表觀遺傳學(xué)”研究基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平的變化，例如DNA甲基化、基因組印記等。

以DNA甲基化為例，在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，基因組磷酸基（CpG）二核苷酸的胞嘧啶5號(hào)碳位共價(jià)鍵結(jié)合一個(gè)甲基基團(tuán)，甲基化后，CpGs可以作為蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)，改變DNA的3D結(jié)構(gòu)，會(huì)顯著降低基因表達(dá)，影響生物功能[2,13]，可謂是基因上一種重要的“開關(guān)”。

多年來，不斷有研究探索這類“開關(guān)”的“開”和“關(guān)”到底掌握著什么。

2013年，美國(guó)UCLA的遺傳學(xué)家Steve Horvath基于近萬個(gè)人類健康組織樣本的82個(gè)DNA甲基化陣列數(shù)據(jù)集，找到了DNA甲基化的一種普遍規(guī)律，發(fā)現(xiàn)它和壽命之間存在密切的聯(lián)系，并開發(fā)了一種通過測(cè)量分析DNA甲基化年齡從而預(yù)測(cè)壽命的表觀遺傳時(shí)鐘（epigenetic clock）[3]。

Horvath敏銳地發(fā)現(xiàn)，這個(gè)新穎的表觀遺傳時(shí)鐘在將來也許可用于解決發(fā)育生物學(xué)、癌癥和衰老研究中的一系列問題[3，4]。

于是2016年，Horvath再次領(lǐng)導(dǎo)一支由65名科學(xué)家組成的研究團(tuán)隊(duì)，開發(fā)了“升級(jí)版”預(yù)測(cè)壽命的DNA甲基化表觀遺傳時(shí)鐘，再次證明了表觀遺傳時(shí)鐘與年齡的密切聯(lián)系[4]。這代時(shí)鐘分析了超過萬人血液DNA樣本，紀(jì)錄了人類DNA與衰老相關(guān)的變化，追蹤DNA甲基化的改變，計(jì)算血液和其他組織的衰老，測(cè)量每個(gè)人的衰老速率，計(jì)算生物學(xué)年齡，預(yù)測(cè)壽命[4]。

圖注：全因死亡率的單因素Cox回歸元分析，

(A)年齡加速的通用測(cè)量(AgeAccel)，

(B)內(nèi)在表觀遺傳年齡加速(IEAA)，

(C)外在表觀遺傳年齡加速(EEAA)

如今，表觀遺傳時(shí)鐘作為量化生物衰老的一類重要指標(biāo)在抗衰老領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，用以調(diào)查與衰老有關(guān)的影響因素，研究生物、社會(huì)和環(huán)境因素對(duì)表觀遺傳時(shí)鐘的影響，如體重指數(shù)不合格、艾滋病、心血管疾病、癌癥和糖尿病等因素會(huì)加速表觀遺傳時(shí)鐘[5]。

以應(yīng)用于臨床為目標(biāo)的

表觀遺傳時(shí)鐘“珍奇斗艷”

隨著相關(guān)研究愈發(fā)廣泛與深入，越來越多的表觀遺傳時(shí)鐘被開發(fā)出來。為了在臨床上有可視化的標(biāo)準(zhǔn)，一些預(yù)測(cè)健康與壽命的生物標(biāo)記物尤為重要[2]，比如經(jīng)典的DNA甲基化衰老生物標(biāo)志物遺傳位點(diǎn)[6]。

如前文所示，早期第一代時(shí)鐘追溯應(yīng)用預(yù)先存在的數(shù)據(jù)集時(shí)預(yù)測(cè)效果確實(shí)很好，但有研究指出了其內(nèi)在局限性：隨著時(shí)間年齡預(yù)測(cè)的增加，表觀遺傳時(shí)鐘與死亡率之間的關(guān)系會(huì)逐漸減弱[7]。

圖注：提高年齡預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性將減少混雜因素的影響，從而減弱表觀遺傳時(shí)鐘分?jǐn)?shù)與死亡率之間的關(guān)聯(lián)[7]

耶魯大學(xué)研究衰老和表觀遺傳學(xué)的Morgan Levine認(rèn)為[2]：“表觀遺傳時(shí)鐘應(yīng)具有生物邏輯意義”[2]。

圖注：Morgan Levine

2018年，當(dāng)時(shí)在Horvath實(shí)驗(yàn)室做博士后的Levine幫助開發(fā)了第二代表觀遺傳時(shí)鐘“DNAm PhenoAge”，使用復(fù)合臨床措施來捕捉實(shí)際壽命和表型壽命的差異，以識(shí)別新的CpG和更適合且強(qiáng)大的衰老表觀遺傳生物標(biāo)志物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：一方面，相較第一代，第二代時(shí)鐘的應(yīng)用更加廣泛，除了評(píng)估衰老程度、預(yù)測(cè)年齡之外，還可以用于分析癌癥、阿爾茨海默氏癥（如下圖所示）方面等疾??；另一方面，研究從側(cè)面再次印證了表觀遺傳時(shí)鐘與一些衰老機(jī)制的內(nèi)在聯(lián)系，比如促炎癥和干擾素通路的激活、轉(zhuǎn)錄及翻譯機(jī)制的激活、DNA損傷反應(yīng)和線粒體特征的減少均與表觀遺傳時(shí)鐘的加速密切相關(guān)[8]。

圖注：在背外側(cè)前額葉皮質(zhì)測(cè)得的DNAm表型與阿爾茨海默病及相關(guān)神經(jīng)病理學(xué)有關(guān)[8]

Horvath后來開發(fā)了“GrimAge”，其通過多基因評(píng)分、表型標(biāo)記方法等，預(yù)測(cè)遺傳結(jié)構(gòu)、生活方式等因素對(duì)死亡率的影響[2，7]。

還有研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種肌肉特異性表觀遺傳時(shí)鐘，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為導(dǎo)致組織中DNA甲基化和實(shí)際年齡之間產(chǎn)生強(qiáng)烈偏差的原因是原始泛組織表觀遺傳時(shí)鐘的構(gòu)造不包括骨骼肌樣本[9]，該肌肉時(shí)鐘通過使用200個(gè)細(xì)胞氨酸-磷酸-鳥嘌呤二核苷酸來估計(jì)骨骼肌的年齡，從而預(yù)測(cè)年齡，并評(píng)估運(yùn)動(dòng)和飲食等環(huán)境因素對(duì)肌肉特異性生物衰老過程的影響[9]。

圖注：骨骼肌時(shí)鐘顯著優(yōu)于泛組織時(shí)鐘對(duì)預(yù)測(cè)和實(shí)際年齡之間的相關(guān)性[9]

這時(shí)我們不禁會(huì)想，既然可以通過表觀遺傳時(shí)鐘評(píng)估生理年齡、預(yù)測(cè)壽命，那么如果一個(gè)人的表觀遺傳時(shí)鐘年齡下降，這是否明確表明他們?cè)?strong>生物角度上正在變年輕？

表觀遺傳時(shí)鐘分?jǐn)?shù)下降，

是否意味著正在變年輕？

目前，想要結(jié)論性地回答這個(gè)問題，有兩種思路。

其一，需要對(duì)受試者進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤研究，表觀遺傳年齡較低的人應(yīng)該比表觀遺傳年齡未受影響的人活得更長(zhǎng)，更不容易患與年齡有關(guān)的疾病，但是這種方法需要幾十年的時(shí)間，所耗費(fèi)的時(shí)間成本過大 [2]。由于目前還沒有公認(rèn)的人類抗衰老干預(yù)措施，因此要檢驗(yàn)一種行之有效的治療方法是否真的能降低生物鐘得分幾乎是不可能的[2]。

其二，則是觀察延長(zhǎng)其他動(dòng)物壽命的干預(yù)措施，如有研究表明熱量限制似乎確實(shí)能降低小鼠的表觀遺傳年齡[2]。

與此同時(shí)，有研究指出還應(yīng)注意：是否所有延長(zhǎng)壽命或改善晚年功能的治療都降低了表觀遺傳年齡，以及是否所有降低表觀遺傳年齡的干預(yù)都增加了壽命[2]。

是否有可能通過表觀遺傳時(shí)鐘為核心，

實(shí)現(xiàn)時(shí)間倒流、重返年輕？

首先，要探索到底是什么驅(qū)動(dòng)了表觀遺傳變化？表觀遺傳時(shí)鐘分?jǐn)?shù)到底反映了什么？

Horvath基于DNA甲基化在整個(gè)生命過程中的變化速度是不同的（其在發(fā)育過程中變化速度較快，在性成熟后就明顯放緩）這一證據(jù)，認(rèn)為表觀遺傳時(shí)鐘分?jǐn)?shù)反映了哺乳動(dòng)物進(jìn)化上保守的調(diào)節(jié)過程的進(jìn)展 [2]。

衰老是一個(gè)導(dǎo)致組織功能障礙和死亡的退行性過程，隨著表觀遺傳噪聲的積累，擾亂了基因表達(dá)模式，導(dǎo)致組織功能和再生能力下降(如下圖所示)[10]。辛克萊通過基因工程改造老鼠，使其DNA損傷，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行修復(fù)后可以改變動(dòng)物的表觀基因組，但不會(huì)引起序列突變，且隨著做的周期越多，積累的表觀遺傳噪音就越多，最終導(dǎo)致細(xì)胞信息的喪失，伴隨而來的即是衰老[2]。

圖注：衰老和損傷過程中表觀遺傳信息的丟失（包括DNA甲基化的全基因組變化、DNAm時(shí)鐘的加速和年輕基因表達(dá)模式的破壞）會(huì)導(dǎo)致組織功能和再生能力的下降[10]

那么此時(shí)我們心中不禁產(chǎn)生疑惑：將甲基組重置為更年輕的狀態(tài)是否就足以使身體恢復(fù)活力？

2020年，辛克萊帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)通過引入某些轉(zhuǎn)錄因子的基因，重新編程細(xì)胞，成功使青光眼老鼠視網(wǎng)膜衰老和受傷的神經(jīng)元恢復(fù)活力，研究認(rèn)為細(xì)胞在沒有去分化的情況下變得明顯年輕，這與表觀遺傳時(shí)鐘信號(hào)可能有聯(lián)系[2]，因?yàn)槌墒斓囊暰W(wǎng)膜神經(jīng)元與年輕的神經(jīng)元不同，如果神經(jīng)纖維被切斷或疾病損壞，它們的軸突就不能再生，研究中小鼠模型，神經(jīng)元損傷后，其表觀遺傳時(shí)鐘過早老化，重新編程后，它們恢復(fù)了軸突萌發(fā)的能力，逆轉(zhuǎn)了與年齡相關(guān)的基因表達(dá)變化，并使表觀遺傳時(shí)鐘恢復(fù)正常[10]。目前辛克萊正利用培養(yǎng)細(xì)胞的表觀遺傳時(shí)鐘年齡來篩選潛在的抗衰老治療方法，期望找到一種可能深刻影響人類健康的干預(yù)措施[2]。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

表觀遺傳時(shí)鐘使用表觀基因組的可預(yù)測(cè)變化，通常是DNA甲基化，通過表觀遺傳年齡估計(jì)實(shí)際壽命[12]，隨著表觀遺傳時(shí)鐘相關(guān)的各項(xiàng)研究不斷深入，不難看出其正在成為研究整個(gè)生命周期的健康、發(fā)育和衰老的強(qiáng)大工具，相信其還具有更多的可能性與無盡的潛力等待發(fā)現(xiàn)！

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