研發(fā)成功之日離我們有多遠(yuǎn)？

撰文?| 夏曉峰（美國(guó)基因編輯與抗體開發(fā)生物技術(shù)公司ATGC Inc?CEO、CSO）

1995年，美國(guó)好萊塢拍攝了一部經(jīng)典的災(zāi)難片《恐怖地帶》（Outbreak，圖1）。影片中一只攜帶埃博拉病毒的猴子被非法引進(jìn)美國(guó)，引起了疫情暴發(fā)。變異后的埃博拉病毒通過(guò)空氣傳染，死亡率極高，疫情很快失控，致使美國(guó)政府秘密籌劃轟炸疫情暴發(fā)的小鎮(zhèn)以消滅病毒。關(guān)鍵時(shí)刻，主角生物學(xué)家找到了病毒的原宿主猴子，通過(guò)它制備了抗病毒血清，效果立桿現(xiàn)影，拯救了小鎮(zhèn)人民。自此以后，類似的場(chǎng)景在多部災(zāi)難片中出現(xiàn)，給觀眾們留下了深刻的印象：在病毒即將毀滅人類的前一刻，英勇機(jī)智的主角發(fā)現(xiàn)了問(wèn)題的關(guān)鍵，歷盡艱辛找到了病毒宿主或康復(fù)病人，他（它）們的血液里含有對(duì)抗病毒的神奇分子，可制成靈丹妙藥挽救人類。

然而，英雄主角從未在現(xiàn)實(shí)生活中出現(xiàn)，病毒對(duì)人類的威脅卻一直都沒(méi)有消失。每隔一段時(shí)間，世界上就會(huì)爆發(fā)一次大的疫情危機(jī)，給我們留下深刻印象的就有SARS、禽流感、寨卡、埃博拉……最近爆發(fā)的武漢新型肺炎更將整個(gè)中國(guó)籠罩在陰影之中。觀眾不禁要問(wèn)，為什么我們不能像電影里演的一樣，找到病毒的宿主或者康復(fù)的病人，用他（它）們的血液制備特效藥物？難道電影都是騙人的？

要回答這個(gè)問(wèn)題，我們首先要了解一下這個(gè)好萊塢橋段的科學(xué)依據(jù)，即免疫系統(tǒng)和抗體。通常聽到一種疾?。ū热邕@次的新型肺炎）沒(méi)有有效藥物時(shí)，很多人會(huì)感到恐慌，其實(shí)大多數(shù)時(shí)候并沒(méi)有必要。實(shí)際上許多普通疾?。ū热缌鞲校┤祟惗紱](méi)能開發(fā)出有效藥物，但我們并不需要過(guò)于懼怕它們，這是因?yàn)槲覀兠總€(gè)人的身體內(nèi)就自帶對(duì)付它們的最強(qiáng)大的武器——這就是我們的免疫系統(tǒng)。

免疫系統(tǒng)大致可分為兩部分，即細(xì)胞免疫與體液免疫，它們合作親密無(wú)間，共同將入侵的病原體消滅在我們的身體之中。細(xì)胞免疫主要由T細(xì)胞完成，它可以通過(guò)細(xì)胞表面的抗原識(shí)別受體找到病原體，與之結(jié)合并殺死它。而體液免疫的主角是B細(xì)胞，它可以大量制造一種叫做抗體的蛋白質(zhì)分子，去準(zhǔn)確地找到病原體并將之標(biāo)記出來(lái)，從而通知其它免疫細(xì)胞將其清除。相對(duì)來(lái)說(shuō)，由抗體介導(dǎo)的體液免疫是身體對(duì)抗病原體的主要防御機(jī)制。B細(xì)胞還能形成記憶，當(dāng)身體再次接觸病原體的時(shí)候能更快、更有效地產(chǎn)生大量抗體，迅速消滅敵人。更神奇（幸運(yùn)）的是，體液免疫甚至可以比較簡(jiǎn)單地被動(dòng)完成，即，人體可以接受外部來(lái)源的現(xiàn)成抗體來(lái)抵抗疾病。被動(dòng)免疫最好的例子是嬰兒通過(guò)母乳獲得抗體，從而避免很多胃腸道微生物感染。通過(guò)肌肉或靜脈注射，成年人也可以獲得外來(lái)抗體對(duì)抗疾病。正因如此，抗體藥物近年來(lái)取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。到2019年，全世界銷售額最大的10種藥物中有5種都是抗體藥物（還有2種和抗體也有關(guān)系）。

在這樣的科學(xué)背景下，好萊塢電影中才出現(xiàn)了使用血液制備特效藥物的場(chǎng)景：一個(gè)被病毒感染的健康宿主或者康復(fù)病人，他/她/它的體液免疫已被病毒激活，通常血清里含有大量病毒特異性抗體，理論上這樣的抗體可以通過(guò)被動(dòng)免疫治愈病人——也就是說(shuō)，好萊塢電影確實(shí)有一定的科學(xué)根據(jù)。

遺憾的是，在很多次的疫情爆發(fā)中，我們并不難找到體內(nèi)有抗體的康復(fù)病人，卻從來(lái)沒(méi)有能夠像電影里一樣將其血液制成特效藥物來(lái)挽救大量感染者。實(shí)際上，不光對(duì)突發(fā)病毒我們不能很快制備抗體藥物，即使是了解了很多年的已知病毒，我們成功制造出的抗體藥物也屈指可數(shù)，準(zhǔn)確地說(shuō)是只有兩個(gè)，分別是FDA 1998年批準(zhǔn)的治療呼吸道合胞體病毒（RSV）的藥物Synagis，和FDA 2018年批準(zhǔn)的治療艾滋病毒的藥物Trogarzo（插一句，這個(gè)藥物最初由華裔學(xué)者開發(fā)，華人的驕傲?。?。其中前者是幼兒使用的預(yù)防藥物，而后者其實(shí)并不結(jié)合病毒，而是結(jié)合人自己細(xì)胞上的CD4蛋白，從而阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞。所以從嚴(yán)格意義上來(lái)講，人類至今尚未開發(fā)出任何一種可以殺死病人體內(nèi)大量病毒的抗體藥物。

話雖如此，好萊塢的橋段也并非天方夜譚。2014年，兩名美國(guó)醫(yī)療志愿者在利比里亞工作時(shí)感染了埃博拉病毒，當(dāng)他們被迅速送回美國(guó)亞特蘭大埃默里大學(xué)醫(yī)院的時(shí)候，已經(jīng)處于死亡的邊緣，在那里他們接受了一種未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)藥物ZMapp的治療。幾個(gè)星期后，兩人均健康地走出了醫(yī)院[2]。而挽救他們的ZMapp就是一個(gè)3種抗體的混合藥物（目前已有更新更好的抗體實(shí)驗(yàn)藥物[3]）。

為什么一個(gè)好萊塢編劇20多年前就能想到、并且有靠譜科學(xué)依據(jù)的場(chǎng)景至今不能實(shí)現(xiàn)呢？原因很復(fù)雜，筆者大致總結(jié)了以下幾點(diǎn)：

1生物技術(shù)原因

制造一個(gè)抗體藥物并不像電影里那么簡(jiǎn)單。要解決排斥性、高效性、可生產(chǎn)性等諸多難題。首先，像電影里一樣直接用猴子血清做藥是不可以的。血清里含有大量異種物質(zhì)，直接注射到病人體內(nèi)會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別為有害物質(zhì)。前面說(shuō)過(guò)，免疫系統(tǒng)是人體對(duì)付病原體最強(qiáng)大的武器。可惜的是，這個(gè)武器我們并不能控制自如，當(dāng)它狂暴起來(lái)的時(shí)候會(huì)連我們自己也殺死。如果血清內(nèi)突然引入大量異種物質(zhì)，就很有可能引發(fā)病人過(guò)度的免疫反應(yīng)，反而殺死病人。實(shí)際上，武漢新型肺炎病人死亡，很可能是因?yàn)榇罅坎《具^(guò)度激發(fā)了病人的免疫反應(yīng)。

另外，作為藥物使用的抗體還必須非常高效，這是因?yàn)橐斡∪诵枰目贵w量并不小，通常每個(gè)病人使用的抗體藥物需在幾百毫克左右。所以，即使沒(méi)有免疫排斥問(wèn)題，直接用康復(fù)病人的血清做藥可行性也非常低。一般來(lái)說(shuō)，在康復(fù)病人血清里特異性抗體只有約0.1毫克每毫升，那就意味著我們可能需要他/她全部的血液去挽救另一個(gè)病人，這當(dāng)然是不可能的。所以在實(shí)際的研發(fā)中，從病人或動(dòng)物身上提取的抗體分子還需要進(jìn)一步篩選改造，使其更加高效，能夠在合理的用量范圍內(nèi)治愈病人。改造過(guò)的分子還必須能在工業(yè)條件下（和實(shí)驗(yàn)室不同）大量生產(chǎn)，從而給眾多的病人使用。這其中的每一步都面臨著困難的科研攻關(guān)，很多都需要幾年的努力，而在電影中幾秒鐘就過(guò)去了。

2臨床試驗(yàn)原因

和其它疾病相比，傳染病毒藥物的臨床試驗(yàn)要困難得多。通常藥物的研發(fā)都在發(fā)達(dá)國(guó)家完成，而病毒疫情暴發(fā)地往往在不發(fā)達(dá)地區(qū)。疫情暴發(fā)后病人也不允許隨意流動(dòng)。這意味著科研人員需要冒著危險(xiǎn)，和政府部門溝通、拿到許可，再克服交通問(wèn)題，到醫(yī)療條件通常非常落后的地區(qū)展開試驗(yàn)，用藥的時(shí)機(jī)也經(jīng)常難以把握。其中的困難可想而知。

3盈利性原因

前面提到近年來(lái)抗體藥物取得了飛速的發(fā)展，但這類藥物目前都有一個(gè)顯著的缺點(diǎn)，一個(gè)字：貴！以近年來(lái)最成功的PD1抗體藥物為例，在美國(guó)，病人一個(gè)療程大約要花費(fèi)13萬(wàn)美元[4]。國(guó)產(chǎn)后（向馮輝師兄致敬?。﹥r(jià)格大幅下降，但年治療費(fèi)用仍然需約18.72萬(wàn)人民幣[5]。前面說(shuō)過(guò)，病毒疫情暴發(fā)通常在不發(fā)達(dá)地區(qū)，這樣的價(jià)格當(dāng)?shù)厝嗣窀静豢赡茇?fù)擔(dān)。再者，在災(zāi)難疫情暴發(fā)的背景下，醫(yī)藥公司售賣天價(jià)藥物也會(huì)帶來(lái)極大的負(fù)面聲譽(yù)。這些原因再加上前面提到的臨床試驗(yàn)困難，導(dǎo)致很多制藥公司其實(shí)并不熱衷于研發(fā)此類藥物。

其它原因還有許多，本文僅能掛一漏萬(wàn)。好萊塢電影里神奇的病毒抗體藥物確實(shí)是有可能的，但直到目前并不真實(shí)存在，阻礙它實(shí)現(xiàn)的既有技術(shù)原因，也有臨床試驗(yàn)和盈利模式的因素。隨著最近幾年幾個(gè)關(guān)鍵生物技術(shù)的出現(xiàn)，文中提到技術(shù)原因已經(jīng)有可能解決，后面的難題則需要政府參與解決。要開發(fā)這一類藥物，傳統(tǒng)盈利的公司模式可能并不合適，需要在新的非盈利組織框架下完成，對(duì)比各國(guó)國(guó)體國(guó)情，也許中國(guó)是最具優(yōu)勢(shì)的。

參考來(lái)源

https://www.pharmaceutical-technology.com/features/top-selling-prescription-drugs/

https://www.nbcnews.com/storyline/ebola-virus-outbreak/what-cured-ebola-patients-kent-brantly-nancy-writebol-n186131

https://www.nature.com/articles/d41586-019-02442-6

https://www.nbcnews.com/health/cancer/cancer-drug-keytruda-keeps-some-patients-alive-3-years-n576376

https://www.bjcancer.org/Mobile/Article/Index/9404

作者介紹

夏曉峰，清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系本科，博士。目前工作于美國(guó)基因編輯與抗體開發(fā)生物技術(shù)公司ATGC Inc，任CEO、CSO。