【1】Cell子刊：上科大季泉江團隊開發(fā)新型微型Cas12n基因編輯系統(tǒng)

2023-07-11報道，上?？萍即髮W季泉江課題組在 Molecular Cell 期刊發(fā)表了題為：Cas12n, early evolutionary intermediate nucleases of type V CRISPR, comprise a distinct family of miniature genome editors 的研究論文。 該研究成功開發(fā)了一類能在細菌和人類細胞中進行高效基因組編輯的新型微型CRISPR-Cas12n系統(tǒng)。

CRISPR-Cas12n是一類V-U4型CRISPR-Cas系統(tǒng)，與V型CRISPR系統(tǒng)的祖先——轉座相關核酸酶TnpB具有最近的親緣關系，可能是TnpB演化為其它V型Cas核酸酶的最早進化中間體。目前尚沒有對該類CRISPR-Cas系統(tǒng)的性質和功能的研究報道。

RISPR-Cas12n家族核酸酶是我國自主研發(fā)的新穎微型基因組編輯系統(tǒng)，擁有該家族系統(tǒng)的自主知識產(chǎn)權及底層專利。上?？萍即髮W季泉江課題組前副研究員陳未中和博士研究生馬佳誠為該論文的共同第一作者。上海科技大學季泉江教授為通訊作者。上?？萍即髮W為第一完成單位。

【2】Nature子刊：用AI預測CRISPR基因編輯活性，實現(xiàn)對基因表達水平的精準調(diào)控

2023-07-11報道，2023年7月3日，紐約大學和哥倫比亞大學的研究人員在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Prediction of on-target and off-target activity of CRISPR–Cas13d guide RNAs using deep learning 的研究論文。 研究團隊將深度學習技術與CRISPR篩選相結合，開發(fā)了一種人工智能（AI）平臺——TIGER，可以預測RNA靶向的CRISPR系統(tǒng)（CRISPR-Cas13d）的上靶和脫靶活性，還能實現(xiàn)對基因表達水平的精確調(diào)控。這項新技術為CRISPR基因編輯療法中的精準基因調(diào)控鋪平了道路，也進一步推動了RNA靶向的CRISPR系統(tǒng)在人類遺傳學和藥物發(fā)現(xiàn)方面的廣泛適用性。

論文通訊作者 Neville Sanjana 表示，隨著從CRISPR篩選中收集到更大的數(shù)據(jù)集，應用復雜機器學習模型的機會越來越快。有了TIGER模型，我們可以預測脫靶活性，還能實現(xiàn)對特定基因表達水平的精確調(diào)控，這使得RNA靶向的CRISPR在生物醫(yī)學領域的許多令人興奮的新應用成為可能。

原文：Prediction of on-target and off-target activity of CRISPR–Cas13d guide RNAs using deep learning

【3】超越Cas9，劉如謙團隊等證實堿基編輯是這兩種遺傳疾病的更好治療手段

2023-07-10報道，圣猶達兒童研究醫(yī)院 Jonathan Yen、Mitchell Weiss 與博德研究所劉如謙團隊合作，在 Nature Genetics 期刊發(fā)表了題為：Potent and uniform fetal hemoglobin induction via base editing 的研究論文。 該研究表明，在人類造血干細胞/祖細胞中，堿基編輯（base editing）對于恢復出生后胎兒血紅蛋白表達特別有效。相比CRISPR-Cas9，堿基編輯能夠將胎兒血紅蛋白的表達提高到更高、更穩(wěn)定、更均勻的水平。 該研究還表明，CRISPR-Cas9產(chǎn)生的不同插入或缺失突變（Indels）可以引起意想不到的表型變異，而堿基編輯可以規(guī)避這一問題，有望成為鐮狀細胞?。⊿CD）和β-地中海貧血更有效、更安全的治療策略。

劉如謙教授表示，我們仔細研究了CRISPR-Cas9和堿基編輯器對胎兒血紅蛋白基因進行治療性編輯后的DNA序列。Cas9編輯經(jīng)常產(chǎn)生不同DNA序列的復雜、不受控的編輯結果。而這項研究顯示，堿基編輯器的編輯結果要均勻的多。

【4】Nature子刊：湯瑋欣/趙明磊團隊開發(fā)超迷你Cas12f系統(tǒng)，效率更高、脫靶性更低

2023-07-06報道，2023年7月3日，芝加哥大學湯瑋欣、趙明磊等在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：An engineered hypercompact CRISPR-Cas12f system with boosted gene-editing activity 的研究論文。 該研究開發(fā)了一種工程化AsCas12f系統(tǒng)——enAsCas12f，其大小僅為SpCas9的三分之一，enAsCas12f顯示出更高的DNA切割活性，高達野生型AsCas12f的11.3倍，并在人類細胞中廣泛發(fā)揮編輯作用，在特定基因組位點上實現(xiàn)高達69.8%的DNA片段插入和缺失，還具有最低的脫靶編輯活性。enAsCas12f是迄今為止最高效、最緊湊的CRISPR系統(tǒng)之一，開啟了基于CRISPR的基因編輯新領域。

該研究開發(fā)了一種工程化Cas12f系統(tǒng)——enAsCas12f，其編輯效率可高達AsCas12f的11.3倍，而大小僅為SpCas9的三分之一。這種經(jīng)過工程化改造的超緊湊Cas12f系統(tǒng)能夠在哺乳動物細胞中實現(xiàn)高效和高特異性的基因編輯，這也是迄今為止最高效、最緊湊的CRISPR系統(tǒng)之一，enAsCas12f開啟了基于CRISPR的基因編輯新領域。

原文：An engineered hypercompact CRISPR-Cas12f system with boosted gene-editing activity

【5】長壽哺乳動物抗腫瘤機制的研究獲進展

2023-07-05報道 ,近期，中國科學院動物研究所研究員周旭明團隊對多個長壽哺乳動物如大象、蝙蝠、裸鼴鼠等，開展比較基因組學分析，探究長壽哺乳動物抗腫瘤的機制。研究發(fā)現(xiàn)，部分與癌癥發(fā)生相關基因在亞洲象和非洲象中受到正選擇作用。在亞洲象、非洲象、裸鼴鼠和馬鐵菊頭蝠等長壽命哺乳動物基因組中，正選擇基因顯著地富集于癌癥、DNA 損傷修復等相關的通路。

該研究通過腫瘤細胞遷移實驗發(fā)現(xiàn)，亞洲象和非洲象CDR2L基因的正選擇位點可以增強相關基因抑制腫瘤細胞遷移的效應。此外，研究對亞洲象、非洲象、馬鐵菊頭蝠和裸鼴鼠四種長壽哺乳動物作為前景枝中檢測到的ALDH6A1基因的特有氨基酸替代進行功能驗證發(fā)現(xiàn)，長壽哺乳動物ALDH6A1基因的受選擇位點對腫瘤細胞遷移具有抑制作用，且不同長壽哺乳動物ALDH6A1的氨基酸替代對腫瘤細胞遷移抑制水平存在效能上的差異。 相關研究成果以Chromosome-level Asian elephant genome assembly and comparative genomics of long-lived mammals reveal the common substitutions for cancer resistance為題，發(fā)表在《細胞衰老》（Aging Cell）上。研究工作得到國家自然科學基金、北京市科學技術委員會和國家重點研發(fā)計劃的支持。

【6】《自然·醫(yī)學》：重大突破！CAR-T細胞療法最常見/最棘手的神經(jīng)毒性，終于有解了

2023-07-05報道，Sadelain團隊在著名期刊《自然·醫(yī)學》發(fā)表重磅研究成果[1]，宣布給CAR-T細胞療法最常見、最棘手的毒性之一，免疫效應細胞相關的神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），找到了一個可靠的解決方案。

他們發(fā)起的這項2期臨床研究的期中數(shù)據(jù)表明，預防性使用IL-1受體拮抗劑anakinra可大幅降低靶向CD19的CAR-T細胞療法導致的ICANS的發(fā)生率，而不影響CAR-T細胞的治療效果。 具體來說，在接受axicabtagene ciloleucel（axi-cel）和brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）治療的患者中，22%的患者發(fā)生了任何級別的ICANS，11%的患者發(fā)生了≥3級ICANS。要知道，在之前的臨床試驗和真實世界數(shù)據(jù)中，axi-cel和brexu-cel報告的任何級別ICANS為55-69%，≥3級ICANS為31-38%[2-5]。不難看出，這些初步數(shù)據(jù)表明，anakinra確實大幅降低了ICANS的發(fā)生率。

據(jù)了解，這也是迄今為止第一個預防性使用anakinra降低靶向CD19的CAR-T細胞療法相關ICANS風險的前瞻性臨床試驗。

【7】Nature子刊：年紀大了大腦退化？注射一針長壽因子，改善記憶功能

2023-07-05報道，2023年7月3日，耶魯大學醫(yī)學院、加州大學舊金山分校的研究人員在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates 的研究論文。 這項研究表明，單次注射長壽蛋白Klotho可以改善老年猴子的認知功能，這一研究結果或能推動Klotho作為一種腦功能恢復療法的臨床轉化。

研究人員給老年恒河猴注射更高劑量的Klotho沒有顯示出認知改善作用，但小鼠在更高劑量的Klotho下繼續(xù)表現(xiàn)出認知功能增強，這種小鼠與恒河猴的差異，可能與恒河猴的大腦結構和網(wǎng)絡復雜性增加有關。 Klotho水平會隨著人類衰老而下降，而這項研究顯示，以10ug/kg體重的較低劑量注射Klotho（與出生時的水平相似）可以增強老年非人靈長類動物的認知功能，這表明外周治療或補充Klotho可能對衰老的人類有治療作用，有助于將來開發(fā)對抗老年人認知衰退的干預手段。

【8】Nature重磅：張鋒團隊首次在真核生物中發(fā)現(xiàn)CRISPR樣系統(tǒng)，為基因編輯再添新工具

2023-07-05報道，2023 年 6 月 28 日，張鋒團隊在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Fanzor is a eukaryotic programmable RNA-guided endonuclease 的研究論文。 研究團隊在真核生物中發(fā)現(xiàn)了第一個 RNA 引導的 DNA 切割酶——Fanzor，更重要的是，這種新型 CRISPR 樣系統(tǒng)，可以在重編程后實現(xiàn)對人類基因組的編輯。 此外，相比 CRISPR-Cas 系統(tǒng)，F(xiàn)anzor 系統(tǒng)非常緊湊，更容易遞送到細胞和組織中。而且，F(xiàn)anzor 系統(tǒng)沒有旁系切割活性，可實現(xiàn)更精準的基因組編輯。 這項最新研究也提示我們，RNA 引導的 DNA 切割機制存在于所有生物界。

張鋒教授表示，基于 CRISPR 的基因編輯系統(tǒng)功能強大，已經(jīng)被廣泛使用，這是因為它們可以很容易被重新編程以靶向基因組中的不同位點。而這項研究發(fā)現(xiàn)的新系統(tǒng)代表了對人類細胞進行精確改變的另一種方式，是對我們已經(jīng)擁有的基因組編輯工具的補充。 張鋒實驗室的一個主要目標是利用能夠靶向特定基因和過程來調(diào)控人類細胞的系統(tǒng)來開發(fā)基因藥物。張鋒教授表示，幾年前我們開始思考，除了 CRISPR，還有什么？自然界中還有其他 RNA 可編程系統(tǒng)嗎？

【9】世界首例豬心臟人體移植帶來的經(jīng)驗和教訓：《柳葉刀》論文闡明移植后患者死亡原因

2023-07-04報道，2023年6月29日，負責這項人體移植豬心臟手術的 Bartley Griffith 醫(yī)生等人在國際頂尖醫(yī)學期刊《柳葉刀》上發(fā)表了題為：Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report 的研究論文。 這項新研究報道了迄今為止最深入的關于世界首例人體豬心臟移植的詳細分析，揭示了第一次成功將轉基因豬心臟移植到人類患者身上但最終導致心力衰竭的具體原因。

該論文的第一作者 Muhammad M. Mohiuddin 博士表示，我們的論文提供了關于多種因素如何在移植心臟功能衰退中發(fā)揮作用的關鍵見解。我們的目標是在準備涉及豬器官的異種移植臨床試驗時，繼續(xù)推動這一領域向前發(fā)展。

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