導(dǎo)讀

為什么彌散MRI成為了體內(nèi)映射連接組的主要方法？不同的圖像采集參數(shù)、纖維示蹤算法和其他方法選擇如何影響連接組估計(jì)？決定連接組重建成敗的主要因素是什么？這些是本文中要解決的一些關(guān)鍵問題。研究者概述了可用于估計(jì)宏觀連接組的節(jié)點(diǎn)和邊緣的關(guān)鍵方法，并討論了開放問題和固有的局限性。基于彌散MRI的連接組映射方法仍處于初級階段，并且由于連接組重建固有的挑戰(zhàn)，請注意不要盲目應(yīng)用深部白質(zhì)纖維示蹤成像。最后，本文強(qiáng)調(diào)了當(dāng)前宏觀連接組映射方法的一些關(guān)鍵缺陷，并希望推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展。

前言

功能整合，即大腦中不同亞單位之間的相互作用和信息傳遞，部分是通過白質(zhì)連接介導(dǎo)的。這些纖維通路的形成受遺傳因素和環(huán)境因素的影響。在發(fā)育的早期階段，最初會(huì)產(chǎn)生過多的突觸，之后會(huì)根據(jù)生活經(jīng)驗(yàn)修剪冗余的連接。從生命的最初幾個(gè)月到成年，白質(zhì)的持續(xù)成熟和髓鞘形成反映了學(xué)習(xí)和與外部刺激的相互作用。這種依賴于經(jīng)驗(yàn)的大腦連接模式闡明了白質(zhì)通路的功能相關(guān)性。解剖連接限制了神經(jīng)計(jì)算。事實(shí)上，一個(gè)大腦區(qū)域與其他區(qū)域的解剖連接模式可以在一定程度上預(yù)測該區(qū)域在系統(tǒng)層面的功能。這種連接指紋的概念及其功能含義增加了人們對連接和結(jié)構(gòu)組織研究的興趣。連接組這個(gè)術(shù)語大約在十幾年前被提出，它描述了功能專門化的大腦區(qū)域之間外部連接的全面網(wǎng)絡(luò)圖。理想情況下，這樣的地圖不僅包含一系列連接區(qū)域，還包含每個(gè)連接的相對強(qiáng)度和方向。連接組學(xué)有可能揭示指導(dǎo)不同功能亞單位如何排列和相互影響的原則，以及這些過程如何在病理性大腦條件下受到干擾的新見解。對大腦連接進(jìn)行侵入性繪制的方法已經(jīng)存在了幾十年。在微觀尺度上，自動(dòng)化組織學(xué)染色、串行電子顯微鏡和3D熒光成像等技術(shù)現(xiàn)在可以用較少的勞動(dòng)密集型方法和更少的成像失真來收集和處理更多的數(shù)據(jù)。然而，顯微鏡技術(shù)的小視野限制了它們對小型模型物種的適用性，例如秀麗隱桿線蟲，以及在較大物種中繪制小組織片段的精致細(xì)節(jié)。在介觀尺度上，化學(xué)示蹤劑被認(rèn)為是繪制更遠(yuǎn)距離白質(zhì)連接的黃金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗鼈兲峁┓浅８叩臏y量精度和細(xì)節(jié)。事實(shí)上，我們關(guān)于白質(zhì)組織的大部分知識都是通過示蹤研究獲得的，并且已經(jīng)獲得了不同動(dòng)物和尺度的宏觀連接組矩陣。非侵入性成像技術(shù)為活體人類大規(guī)模連接組重建提供了另一種方式。彌散磁共振成像(dMRI)和示蹤成像技術(shù)已成功用于重建白質(zhì)中纖維束的軌跡和估計(jì)微結(jié)構(gòu)特性。與侵入性方法相比，這些方法是間接的：它們不明確測量感興趣的數(shù)量，而是依賴模型和推論。因此，與相應(yīng)的侵入性方法相比，它們?nèi)菀壮鲥e(cuò)，并且結(jié)果也更難量化。與化學(xué)示蹤劑和顯微技術(shù)相比，它們提供的空間分辨率要低得多，而且它們不能估計(jì)連接的方向性。然而，在人體內(nèi)的連接映射提供了相當(dāng)大的優(yōu)勢：可以同時(shí)研究許多學(xué)科中的許多連接；結(jié)構(gòu)連接可以與功能、行為和遺傳學(xué)一起繪制；可以探測與發(fā)育、衰老或病理相關(guān)的變化。本文考慮了使用dMRI映射連接組的現(xiàn)有方法，討論了不同圖像采集參數(shù)、纖維示蹤算法和其他方法的選擇對連接組重建的影響，強(qiáng)調(diào)比較和驗(yàn)證研究為這些方法的潛力提供了證據(jù)，但也揭示了它們的不足。此外，還考慮了白質(zhì)連通性的特征，這些特征本身就難以用現(xiàn)有的方法重建。這些特征限制了dMRI衍生量的生物學(xué)特異性，并激發(fā)了當(dāng)前連通性映射范式的新發(fā)展和轉(zhuǎn)變。

構(gòu)建連接體

體內(nèi)MRI方法提供了連接組的宏觀視圖。可以用dMRI和示蹤成像重建的連接是穿過白質(zhì)區(qū)域之間的外部通路。盡管這些僅占神經(jīng)元連接總數(shù)的一小部分(約10%)，但對于在系統(tǒng)層面上理解大腦是非常重要的，而且它們的特點(diǎn)是相當(dāng)復(fù)雜。從dMRI圖像推斷宏觀連接組是一項(xiàng)非常具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，也是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。這里將連接組映射分為兩個(gè)部分：節(jié)點(diǎn)描繪和邊緣映射(圖1)。節(jié)點(diǎn)表示空間上不同的皮層和皮層下灰質(zhì)區(qū)域，而邊緣代表連接成對區(qū)域的白質(zhì)纖維束。

圖1.生成宏觀連接組包括節(jié)點(diǎn)和邊。

節(jié)點(diǎn)描繪

指定一個(gè)將皮層和皮層下灰質(zhì)細(xì)分為離散的、空間連續(xù)的小塊的分割方案并不簡單。組織圖譜提供了最簡單，可能也是最常用的方法。許多這樣的圖譜是可用的，它們可以配準(zhǔn)到單個(gè)大腦，以確保被試之間的節(jié)點(diǎn)在平均大小、幾何形狀和位置方面是匹配的。然而，基于組織和其他模板的圖譜并沒有捕捉到區(qū)域功能邊界中個(gè)體之間的變化，因此做出了一個(gè)簡單的假設(shè)，即一個(gè)共同的分區(qū)代表所有個(gè)體。例如，AAL和哈佛-牛津圖譜基于解剖地標(biāo)，而Talairach Daemon和Juelich圖譜的分割基于死后大腦的細(xì)胞結(jié)構(gòu)特征。

數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的分區(qū)提供了單獨(dú)定制的替代方案。基于任務(wù)或靜息態(tài)功能MRI的數(shù)據(jù)可用于定義包含數(shù)百名被試的人群中具有同質(zhì)特征的區(qū)域。通過這種方式，區(qū)域是基于特定于連接體要映射的個(gè)體的功能特性來劃分的。定義功能邊界的方法多種多樣，最近使用了多種模式和獨(dú)特的測量方法。例如，Glasser等人(2016)同時(shí)使用多個(gè)特征，例如皮層折疊、髓鞘含量、靜息態(tài)和基于任務(wù)的活動(dòng)，來識別功能相關(guān)和特定人群的分割，充分關(guān)注個(gè)體差異。在Fan等人(2016)中，使用結(jié)構(gòu)、功能和行為特征來識別跨不同區(qū)域一致的分割。
局限性和待解決的問題

dMRI和纖維束成像方法也可用于提取連接模式和探測功能邊界。這已通過對皮層和皮層下大量區(qū)域的對照研究得到了證實(shí)。然而，正如在本文中所探討的那樣，當(dāng)前結(jié)構(gòu)連接組估計(jì)的局限性可能會(huì)限制此類節(jié)點(diǎn)描繪方法的準(zhǔn)確性、可解釋性和普遍性。雖然基于功能同質(zhì)性的皮層分割是節(jié)點(diǎn)描繪的可行替代方案，但它也存在方法上的缺陷。此外，在區(qū)域邊界的定義方面還存在一些概念性問題。在此，簡要回顧其中的一些考慮因素。

個(gè)體差異：大腦功能和結(jié)構(gòu)的個(gè)體差異使群體水平分割的可解釋性變得復(fù)雜化。特征良好的區(qū)域，例如V1，在不同被試區(qū)域上的大小可能會(huì)有所不同。功能邊界和皮層折疊之間的關(guān)系也是高度可變的。同初級區(qū)域相比，與高階功能相關(guān)的區(qū)域在折疊模式中表現(xiàn)出更多的變異性，其中折疊可以是邊界的合理預(yù)測因子。因此，組水平分割模板無法捕捉個(gè)體之間細(xì)微但重要的差異。對齊功能特征而不是簡單地匹配幾何形狀或皮層折疊的配準(zhǔn)框架可以提供解決該問題的方法。

區(qū)域內(nèi)異質(zhì)性：不同的模式可以表征一個(gè)區(qū)域的功能和地形組織。例如，不同區(qū)域內(nèi)的地形組織可以構(gòu)成同一區(qū)域的不同功能。V1和V2就是這樣的例子，它們的中央和外圍子區(qū)域與皮層的其他區(qū)域表現(xiàn)出不同的關(guān)系。這種區(qū)域內(nèi)的異質(zhì)性以及個(gè)體差異性使得邊界劃定非常具有挑戰(zhàn)性。一個(gè)潛在的解決方案是定義區(qū)域之間的平滑過渡和模糊邊界，而不是二元分割。然而，這種模糊性應(yīng)該反映功能特征的不確定性，而不是數(shù)據(jù)噪聲、折疊差異或?qū)R錯(cuò)誤。

節(jié)點(diǎn)尺度和數(shù)量：在許多研究中，灰質(zhì)細(xì)分的粒度是一個(gè)相對隨意的選擇?；诠δ軘?shù)據(jù)進(jìn)行分割的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法用于執(zhí)行模型選擇和定義分割的最佳節(jié)點(diǎn)數(shù)。然而，這些方法可能會(huì)因在真實(shí)功能相關(guān)性和可用數(shù)據(jù)的辨別力之間的權(quán)衡而發(fā)生沖突。例如，使用fMRI與MEG數(shù)據(jù)在空間和時(shí)間分辨率上存在不同的限制，這可能會(huì)影響模型的選擇。因此，一些研究人員采用了多尺度方案，以確保研究結(jié)果具有普遍性，并且對給定分割的分辨率不敏感。

節(jié)點(diǎn)分割的粒度影響白質(zhì)連接的映射過程。在實(shí)際操作中，邊映射和節(jié)點(diǎn)描繪是獨(dú)立執(zhí)行的，這兩個(gè)過程的輸出僅在映射連接矩陣時(shí)才結(jié)合起來。具有較少區(qū)域的分割往往比更精細(xì)的分割提供更可復(fù)制和更“平滑”的映射，而更精細(xì)的分割原則上會(huì)保留更多的細(xì)節(jié)。與更精細(xì)的細(xì)分結(jié)果相比，低到中等規(guī)模的分割（大約幾十到幾百個(gè)區(qū)域）已被證明可以增加小鼠和猴大腦中dMRI估計(jì)的連接組與示蹤劑的一致性。

總之，描繪連接組節(jié)點(diǎn)的方法多種多樣。最適合給定應(yīng)用的節(jié)點(diǎn)數(shù)量和特定節(jié)點(diǎn)分區(qū)通常并不明顯。以大腦解剖學(xué)或功能專業(yè)化為依據(jù)的分區(qū)在該領(lǐng)域獲得了廣泛的關(guān)注。未來，應(yīng)該開發(fā)能夠捕捉個(gè)體差異的分割策略。在微觀尺度上，節(jié)點(diǎn)和神經(jīng)元之間的相似性很明顯，但在宏觀尺度上定義節(jié)點(diǎn)就不那么清晰了。因此，評估粗解剖分割以及功能或隨機(jī)描繪的更精細(xì)分割結(jié)果的一致性是很重要的。這兩個(gè)尺度之間出現(xiàn)的不一致可能會(huì)揭示出某一特定發(fā)現(xiàn)的性質(zhì)。
映射邊緣

一旦定義了連接組的節(jié)點(diǎn)，就可以使用纖維示蹤成像來估計(jì)邊緣——區(qū)域?qū)χg的連接路徑。雖然存在其他間接方法，但基于dMRI的纖維示蹤成像是唯一允許在體內(nèi)定位白質(zhì)束的方法。軸突纖維束連貫地組織在一起，使得水分子的擴(kuò)散優(yōu)先沿最小阻礙的方向發(fā)生，這些方向通常與纖維平行。相反，擴(kuò)散在垂直方向上受到的阻礙最大。首選擴(kuò)散方向(PDOs)可以間接映射到體素水平的纖維方向。纖維示蹤成像方法在全局范圍內(nèi)整合體素信息，并傳播與局部PDO最大切向的曲線，這些曲線提供了對白質(zhì)束的估計(jì)。

有許多方法可用于繪制纖維方向和曲線傳播。彌散張量模型是最簡單的方法，它提供了對基礎(chǔ)纖維配置的單峰近似。在復(fù)雜纖維模式的情況下，一個(gè)更為準(zhǔn)確的模型是纖維取向密度函數(shù)(fODF)，它表征了每個(gè)體素中的纖維分布。反卷積方法，參數(shù)或非參數(shù)、q-ball成像和擴(kuò)散光譜成像是一些流行的方法，可以提供fODF估計(jì)和每個(gè)體素中交叉方向的離散數(shù)量。在許多追蹤深部白質(zhì)的實(shí)例中，已經(jīng)證明了估計(jì)交叉的重要性和反卷積方法的成熟度。最近的一項(xiàng)研究表明，考慮用fODFs來跟蹤從白質(zhì)到灰質(zhì)的轉(zhuǎn)換是有好處的。

纖維示蹤成像方法可以分為兩類：局部方法，它們以循序漸進(jìn)的方式傳播與fODFs中提取的向量場相切的曲線（或流線）；全局方法，根據(jù)全局準(zhǔn)則估計(jì)最優(yōu)路徑。這樣的路徑不一定在它們到局部fODF/向量場的路徑的每個(gè)點(diǎn)上都相切。原則上，它們不太容易受到局部誤差的影響。局部方法是迄今為止最流行和最實(shí)用的方法。全局方法提供了一種有前途的替代方案，但它們需要進(jìn)一步的驗(yàn)證，而且它們可能更繁瑣且計(jì)算量更大。全局方法主要用于深度白質(zhì)跟蹤，因此它們在多大程度上共享或解決局部方法固有的局限性還有待探索。

局部流線方法可以進(jìn)一步細(xì)分為確定性方法和概率性方法，這取決于它們執(zhí)行的是確定性估計(jì)還是隨機(jī)估計(jì)。確定性方法提供了兩點(diǎn)之間擴(kuò)散的最小阻礙路徑的點(diǎn)估計(jì)。概率方法估計(jì)該路徑的空間分布。一些研究評估了這些方法用于連接組重建的重測可靠性。與確定性方法相比，從概率性示蹤成像得出的估計(jì)通常顯示出更大的連接組重現(xiàn)性，減少殘差空間中未對準(zhǔn)誤差的影響，并可能改善采樣路徑的某些統(tǒng)計(jì)特性（即正態(tài)性）。同時(shí)，它們可能會(huì)有損連接組的特異性和準(zhǔn)確性。概率纖維示蹤在流線型軌跡中產(chǎn)生更大的空間分散，這可能導(dǎo)致更多的虛假連接（特別是對于全fODF采樣方法）。另一方面，來自確定性纖維示蹤的連接組通常包含較少的連接，但結(jié)果顯示個(gè)體內(nèi)部和個(gè)體之間的差異很大（特別是在低角分辨率或低信噪比(SNR)的數(shù)據(jù)中）。目前尚不清楚這種變異中在多大程度上代表了個(gè)體之間真正的解剖變異，而不是由于局部纖維定向模型擬合不良、纖維示蹤誤差或流線與區(qū)域腦圖譜之間的殘差而導(dǎo)致的噪聲。

種子策略也對找到連接組的邊緣也有影響。流線通常從所有白質(zhì)開始，與節(jié)點(diǎn)對相交的流線映射到相應(yīng)的邊緣。這種強(qiáng)力計(jì)算法最初被認(rèn)為對長白質(zhì)束的檢測更敏感。另一種方法是從白質(zhì)和灰質(zhì)之間的邊界播種。與生物學(xué)基礎(chǔ)事實(shí)相比，邊界播種最近被證明可提供更小的dMRI估計(jì)偏差（例如，更少的回旋偏差、更好的路徑長度分布預(yù)測、稍微更好的靈敏度與特異性性能）。
局限性和待解決的問題

擴(kuò)散到軸突的映射是不穩(wěn)定的：尋找連接是基于從水?dāng)U散到纖維方向的映射。這種推斷通常是一個(gè)不確定的問題，但使用近似值和假設(shè)可以識別問題。因此，改進(jìn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和估計(jì)方法以減少由這些假設(shè)引起的潛在誤差一直是dMRI研究的核心。MRI體素（即使在高分辨率下）太大而無法解析軸突。成千上萬的軸突共存于一個(gè)成像體素所占據(jù)的體積內(nèi)。因此，測得的宏觀信號與感興趣的尺度相差甚遠(yuǎn)。因此，不同的地面真值纖維模式會(huì)導(dǎo)致體素內(nèi)的信號分布非常相似，如圖2A所示?；隗w素的fODF估計(jì)沒有區(qū)分這些模式的信息。在這些fODF中尋找和使用離散局部最大值（實(shí)際上存在扇形或急劇彎曲模式時(shí)）可能會(huì)導(dǎo)致誤報(bào)和漏報(bào)。在纖維示蹤成像中利用這些信息并不簡單，只有一些框架探索了這種集成。

圖2.(A)可以產(chǎn)生非常相似的體素內(nèi)dMRI信號的復(fù)雜纖維模式示例。(B)顯示了不同模式的估計(jì)彌散張量(DT)和纖維定向密度函數(shù)(fODF)。(C)假設(shè)示例顯示了非對稱fODF對扇形幾何形狀內(nèi)纖維追蹤的影響。

另一個(gè)增加識別局部纖維方向難度的因素是擴(kuò)散信號的軸對稱。在相反方向上的擴(kuò)散將產(chǎn)生相同的測量值。因此，體素方面的fODF估計(jì)也是對映對稱的，即使地面真值模式不是。圖2B和C顯示了在追蹤發(fā)散和收斂束時(shí)忽略這種不對稱性所導(dǎo)致的誤差。

尋找終端本質(zhì)上是有限的：映射連接組需要在深部白質(zhì)中進(jìn)行準(zhǔn)確的纖維跟蹤，以及精確地確定灰質(zhì)中的纖維終止點(diǎn)。使用纖維示蹤成像技術(shù)來識別纖維端接本質(zhì)上是困難的。事實(shí)上，纖維示蹤成像不能以無監(jiān)督的方式終止傳播，需要使用啟發(fā)式方法來確定端點(diǎn)。這使得終端標(biāo)準(zhǔn)成為一個(gè)重要的選擇，也是解剖驅(qū)動(dòng)規(guī)則可以提高結(jié)果可靠性的原因。例如，多次穿越白/灰質(zhì)邊界(WGB)可能會(huì)產(chǎn)生虛假的軌跡，并且由于灰質(zhì)的低各向異性，在皮層內(nèi)的傳播可能容易出現(xiàn)更大的誤差。

恢復(fù)連接的層狀組織無法使用當(dāng)前dMRI技術(shù)找到終端。皮層中的不同層可能優(yōu)先連接到不同的區(qū)域。層特異性方向信息已通過離體組織的極高空間分辨率成像顯示。然而，即使該信息可在體內(nèi)獲得（例如，Barazany等人(2012)提出的方法的一些變體），使用纖維示蹤成像也無法估計(jì)到不同層的終止點(diǎn)，因?yàn)樗惴▽ν挥|端點(diǎn)不敏感。皮層下/小腦核也存在類似的問題，其中纖維示蹤成像無法找到突觸終止位置。然而，不同之處在于，主要皮層下結(jié)構(gòu)固有較高的各向異性允許在其體積內(nèi)探測地形組織和連接模式。

在皮層中，另一個(gè)影響終止點(diǎn)估計(jì)的障礙是表面白質(zhì)纖維的存在，例如與WGB平行的U型纖維（圖3）。這些纖維的密度在腦溝底部較高，這意味著dMRI估計(jì)的纖維方向大多平行于腦溝表面。因此，纖維示蹤成像難以穿越邊界并避開白質(zhì)。Van Essen等人(2013)首次將腦溝的纖維示蹤成像流線(與腦回相比)的代表性不足描述為腦回偏倚。對于更精細(xì)的分割方案和大量節(jié)點(diǎn)，這種偏差預(yù)計(jì)會(huì)更加明顯，但對于更粗糙的分割也可能會(huì)帶來混淆，特別是當(dāng)節(jié)點(diǎn)間的平均曲率和溝深度分布差異很大時(shí)。

圖3.(A)髓鞘染色切片顯示了一個(gè)18個(gè)月大獼猴的扣帶溝的纖維模式。主要的纖維方向平行于WGB。(B)折疊對徑向軸和皮層厚度的影響[腦溝底部的皮層最薄(B區(qū))，腦回頂部的皮層最厚(C區(qū))]。(C)基于估計(jì)表面和皮層厚度的預(yù)期回旋偏差。(D)使用表面與體積定義邊界。

量化邊緣

如上所述，纖維示蹤成像可以估計(jì)出代表纖維束的軌跡。理想情況下，連接組還應(yīng)包括連接強(qiáng)度的估計(jì)（例如軸突密度、髓鞘形成、直徑）。dMRI不能提供這樣的直接測量，但允許估計(jì)間接反映其中一些感興趣屬性的邊緣權(quán)重。這些范圍從簡單的二元（表示邊緣的存在或不存在）到反映微觀或宏觀結(jié)構(gòu)連接的生物物理特性的近似值。

連接強(qiáng)度最典型的量化方法是使用流線計(jì)數(shù)函數(shù)，即與一對區(qū)域相交的流線數(shù)量?？梢粤信e所有區(qū)域?qū)Φ牧骶€計(jì)數(shù)，以填充連接矩陣的單元格。允許在灰質(zhì)內(nèi)傳播的流線可以與兩個(gè)以上不同的區(qū)域相交，在這種情況下，它們有助于多對流線計(jì)數(shù)。可以施加解剖學(xué)上的約束來避免這種情況，即在白質(zhì)/灰質(zhì)界面或皮層下體積內(nèi)終止流線。

流線計(jì)數(shù)可以以各種（非線性）方式對稱、歸一化或轉(zhuǎn)換，旨在減少反映算法選擇的混淆影響，并確保被試之間具有更好的一致性。冪變換，特別是對數(shù)，可以在分析之前應(yīng)用于流線計(jì)數(shù)以實(shí)現(xiàn)正態(tài)性。通過節(jié)點(diǎn)大小的歸一化可用于說明所選灰質(zhì)分割中的體積/面積可變性。雖然在解剖學(xué)上，可能較大的大腦區(qū)域確實(shí)更緊密地連接在一起，但更多的流線可能會(huì)在纖維示蹤成像的過程中終止于灰質(zhì)和白質(zhì)之間較大界面的區(qū)域。從概率纖維追蹤獲得的擴(kuò)散路徑概率反映了流線計(jì)數(shù)歸一化條件的給定方向模型、種子策略和終端/計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。如前所述，由于流線的隨機(jī)生成，概率追蹤提供了擴(kuò)散阻力最小路徑上的空間分布。已有研究證明，路徑概率的相對對比度與使用示蹤劑測量的連接強(qiáng)度相關(guān)，類似于確定性流線計(jì)數(shù)。然而，路徑概率也被許多不感興趣的因素（如路徑幾何、噪聲、模型誤差）所混淆，這使得直接解釋變得困難。

反映沿邊緣微觀結(jié)構(gòu)特性的替代指標(biāo)可被視為邊緣權(quán)重。例如，體素特定的各向異性測量可以在分配給特定節(jié)點(diǎn)對的路徑遍歷的所有體素上進(jìn)行平均。由此產(chǎn)生的區(qū)域平均測量表征了整個(gè)連接組邊緣的各向異性。也可以使用其他微觀結(jié)構(gòu)測量，如從磁化傳遞對比圖像得出的軸突髓鞘含量測量。在平均過程中可以使用不同的加權(quán)函數(shù)，以賦予神經(jīng)束不同部分更大的權(quán)重。反映神經(jīng)束宏觀結(jié)構(gòu)的特征是邊緣量化的另一種可能性。事實(shí)上，與微觀結(jié)構(gòu)相比，路徑的體積和橫截面積更直接地與連接強(qiáng)度相關(guān)。
局限性和待解決的問題

距離偏差：由較長纖維束相互連接的較遠(yuǎn)區(qū)域之間的流線計(jì)數(shù)通常小于相鄰區(qū)域之間的計(jì)數(shù)。算法限制促成了這種模式；例如，較長的纖維束更難用纖維示蹤成像重建，因?yàn)榱骶€必須傳播更長的距離，并且每個(gè)傳播步驟都為“錯(cuò)誤轉(zhuǎn)向”提供了機(jī)會(huì)。然而，示蹤劑測量的連接強(qiáng)度隨連接長度呈指數(shù)衰減，大多數(shù)連接短而強(qiáng)，長連接較弱。示蹤劑當(dāng)然存在一定的誤差，但纖維示蹤成像的算法距離偏差在多大程度上具有生物學(xué)特異性仍有待探索。

傳播偏差：當(dāng)流線從所有白質(zhì)中傳播時(shí)，較長的纖維束不可避免地會(huì)得到更多的采樣，因?yàn)樗鼈儽容^短的纖維束占據(jù)了更大的體積。為了補(bǔ)償這種偏向于長纖維束的傾向，流線計(jì)數(shù)可以由構(gòu)成該計(jì)數(shù)的流線的平均長度歸一化。然而，鑒于許多束是片狀的，并且在橫截面積和形態(tài)方面差異很大，簡單的歸一化因素（例如流線長度）可能不足以校正占據(jù)更大體積區(qū)域的過采樣。通過生成模型篩選流線，確保數(shù)據(jù)具有更高的保真度似乎是一種更有益的方法。從WGB接口啟動(dòng)流線是克服此限制的一種替代方法，并且可能提供更真實(shí)的路徑長度分布，但這種傳播方法難以追蹤長纖維束。

腦回偏倚：由于示蹤算法的局限性，這種偏差進(jìn)一步被放大。腦回旋偏倚在生物學(xué)上是相關(guān)的。纖維示蹤成像在腦回冠處的流線優(yōu)先終止符合神經(jīng)解剖學(xué)的預(yù)期。皮層往往在腦回冠處最厚，在腦溝底部最薄(圖3B)。與底部相比，較大的皮層體積對應(yīng)于腦冠處WGB的單位表面積。因此，即使每單位體積皮層穿過WGB邊界的軸突數(shù)量大致相同，在腦回冠處每單位表面的軸突密度也會(huì)大于在腦溝底部的軸突密度。使用皮層厚度測量來計(jì)算這種預(yù)期偏倚(圖3C)，發(fā)現(xiàn)它比示蹤成像預(yù)測的偏倚要低四到五倍。
數(shù)據(jù)質(zhì)量的影響

到目前為止，已經(jīng)討論了算法和方法選擇對構(gòu)建連接組的影響。另一個(gè)影響dMRI衍生量估計(jì)的重要方面是數(shù)據(jù)質(zhì)量。鑒于dMRI的固有局限性，如果發(fā)展允許：擴(kuò)散到軸突映射的改善和部分體積的減少，更好的數(shù)據(jù)質(zhì)量可以提供幫助。信噪比(SNR)、空間分辨率、角分辨率和角度對比度是直接影響這些因素的一些數(shù)據(jù)特征。即使使用更好的數(shù)據(jù)無法直接克服某些限制，但是在追蹤白質(zhì)方面具有明顯的改進(jìn)。更具體地說，更好的SNR或角分辨率提高了從擴(kuò)散信號到纖維定向估計(jì)的映射精度和準(zhǔn)確性。改善的角度對比度使得在體素內(nèi)檢測復(fù)雜纖維模式的靈敏度更高，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)更精確的示蹤成像。多角度對比(即b值)可以更好地估計(jì)局部體積和擴(kuò)散室的分化，并進(jìn)一步提高方向估計(jì)的準(zhǔn)確性。圖4舉例說明了數(shù)據(jù)的空間和角分辨率的變化如何影響纖維示蹤成像。需要注意的是，以犧牲噪聲比或角分辨率為代價(jià)來增加空間分辨率實(shí)際上會(huì)導(dǎo)致性能不佳，特別是在追蹤主要纖維束時(shí)。

圖4.不同空間和角分辨率下的示蹤成像(來自手部運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)域)。

網(wǎng)絡(luò)分析

可以以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方式或假設(shè)驅(qū)動(dòng)的區(qū)域來考慮網(wǎng)絡(luò)屬性。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在數(shù)學(xué)運(yùn)算中已經(jīng)研究了幾個(gè)世紀(jì)，它們以圖著稱，并且完全由它們的節(jié)點(diǎn)和邊定義(圖1和圖5)。這里將考慮如何使用圖論和網(wǎng)絡(luò)科學(xué)來理解連接組的全局組織。

圖5.腦圖的網(wǎng)絡(luò)屬性特征。

圖的邊要么是有向的，要么是無向的。由于dMRI無法確定擴(kuò)散方向（與可以區(qū)分傳入和傳出的纖維束追蹤方法相反），因此從示蹤成像推斷出的邊總是無向的。此外，圖的邊可以是加權(quán)的或二元的（表示邊的存在或不存在）。

調(diào)整密度和權(quán)重

閾值法應(yīng)用于具有加權(quán)邊的腦圖，降低了圖中的連接密度，旨在消除虛假邊，從而提高特異性。閾值法可以進(jìn)一步應(yīng)用于二值化圖，并通過強(qiáng)調(diào)可能被邊權(quán)重的巨大變化所掩蓋的網(wǎng)絡(luò)屬性，從而簡化某些分析的可解釋性。另一方面，閾值化處理可能會(huì)忽略有用的信息。因此，這些方法的適用性取決于感興趣的特定問題。最簡單的閾值化方法，稱為基于權(quán)重的閾值化，包括消除權(quán)重低于給定全局閾值的任何邊。為了生成二值圖，將忽略與其余邊相關(guān)的權(quán)值，只留下邊是否缺失（連接矩陣為0）或存在（連接矩陣為1）的信息?；跈?quán)重的閾值法將圖密度的混淆引入到個(gè)體組之間的比較中。圖密度，即由一條邊直接連接的所有節(jié)點(diǎn)對的比例，從根本上影響圖的屬性。將相同的全局閾值應(yīng)用于不同的腦圖并不一定能確保生成的閾值圖具有相同的密度。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)閾值腦圖的復(fù)雜屬性在個(gè)體之間存在差異時(shí)，尚不清楚這些差異是否只是由于圖密度的差異造成的。基于密度的閾值處理克服了這種混淆。為每個(gè)個(gè)體確定一個(gè)唯一的閾值，以確保所有個(gè)體的圖密度固定。這種方法的缺點(diǎn)是，由于使用了不同的絕對閾值，個(gè)體之間偽連接的數(shù)量可能不同，這引入了新的混淆因素。為了保留或強(qiáng)調(diào)腦圖的特定特征，已經(jīng)開發(fā)了各種不同的閾值化方法。將圖分割成互不連接的節(jié)點(diǎn)島是不可取的，并且在解剖學(xué)上也是不現(xiàn)實(shí)的。為了避免碎片化，可以基于權(quán)值最高的邊形成最小生成樹。根據(jù)定義，這將生成一個(gè)連接圖，其中所有節(jié)點(diǎn)對之間路徑都可以找到。然后將更多邊逐步添加到最小生成樹中，直到達(dá)到所需的圖密度。局部閾值方法試圖保留跨越多個(gè)邊緣權(quán)重尺度的圖結(jié)構(gòu)。全局閾值處理總是基于單個(gè)閾值，而局部閾值處理方法（如視差濾波）尋求計(jì)算每個(gè)節(jié)點(diǎn)及其相關(guān)連接的不同閾值。最后，可以執(zhí)行閾值化以保留組中個(gè)體之間一致發(fā)現(xiàn)的邊緣。

雖然閾值化不是腦圖分析的必要前提，但它通常用于：(i)改進(jìn)拓?fù)涿枋龇慕忉專?ii)減輕計(jì)算和存儲負(fù)擔(dān)；(iii)在對網(wǎng)絡(luò)屬性進(jìn)行組間比較時(shí)，控制組間圖密度差異的影響；(iv)最小化虛假（假陽性）連接的數(shù)量。與未能檢測到真正的連接（假陰性）相比，包含虛假連接（假陽性）對腦圖拓?fù)浞治龅奈：σ蟮枚?，因此閾值化被認(rèn)為是最大化腦圖特異性的關(guān)鍵步驟。閾值法的選擇應(yīng)以后續(xù)分析的要求為指導(dǎo)。例如，如果目標(biāo)是測試與每條邊相關(guān)的權(quán)重的組間差異，則生成二值圖的閾值方法是不合適的。

腦圖的網(wǎng)絡(luò)特性

在過去十年中，人們發(fā)現(xiàn)了腦圖的許多有趣特性。這些特性并不是人類大腦所獨(dú)有的，通常在許多物種和成像中普遍存在。腦圖是結(jié)構(gòu)模塊化的小世界網(wǎng)絡(luò)。模塊化小世界網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)是節(jié)點(diǎn)社區(qū)之間緊密相連，主要以相對較短的連接為主，同時(shí)也通過少量長距離連接稀疏地連接到其他節(jié)點(diǎn)社區(qū)。這些緊密相連的社區(qū)（模塊）可以促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)分離和專門的信息處理。這些模塊之間較長的連接有助于網(wǎng)絡(luò)集成和分布式信息處理。腦圖中的模塊往往是空間定位的，并包含執(zhí)行特殊功能的皮層區(qū)域，例如視覺、聽覺或運(yùn)動(dòng)處理任務(wù)。腦圖還包括一個(gè)緊密相連的核心樞紐節(jié)點(diǎn)，形成一個(gè)富人俱樂部。樞紐節(jié)點(diǎn)與許多其他節(jié)點(diǎn)連接，并作為神經(jīng)信息發(fā)散和收斂的焦點(diǎn)。腦圖的節(jié)點(diǎn)在程度上差異很大。事實(shí)上，大多數(shù)腦圖中節(jié)點(diǎn)度的分布可以用截?cái)鄡缏桑o標(biāo)度分布）來描述，這意味著存在少量高度連接的樞紐節(jié)點(diǎn)。一個(gè)樞紐節(jié)點(diǎn)要成為富人俱樂部的一部分，還必須與其他富人俱樂部節(jié)點(diǎn)緊密連接。俱樂部的非樞紐節(jié)點(diǎn)稱為外圍節(jié)點(diǎn)或局部節(jié)點(diǎn)。富人俱樂部是一個(gè)網(wǎng)絡(luò)核心，在整合和協(xié)調(diào)專業(yè)模塊的活動(dòng)中起著至關(guān)重要的作用。組成腦圖俱樂部的典型樞紐節(jié)點(diǎn)包括尾狀核、丘腦、楔前葉、額上回和中扣帶回(圖6B)。腦圖的另一個(gè)屬性是網(wǎng)絡(luò)經(jīng)濟(jì)。長連接被認(rèn)為對神經(jīng)系統(tǒng)來說代價(jià)高昂，因?yàn)樗鼈冋加酶嗟目臻g并消耗更多的代謝資源。然而，少量的長距離連接對于確保信息可以在不同模塊之間有效集成至關(guān)重要。網(wǎng)絡(luò)經(jīng)濟(jì)是指網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞某杀九c網(wǎng)絡(luò)集成信息的效率之間的權(quán)衡(圖6C)。大量研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化到能夠在網(wǎng)絡(luò)效率和網(wǎng)絡(luò)成本之間進(jìn)行權(quán)衡。比較群體腦圖的網(wǎng)絡(luò)特性可以揭示健康和疾病中的大腦網(wǎng)絡(luò)組織的新見解?？梢栽谠S多不同尺度上對連接組執(zhí)行統(tǒng)計(jì)推斷。最簡單的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法是獨(dú)立測試與每條邊相關(guān)的權(quán)重，以確定組間差異或與某種認(rèn)知表現(xiàn)測量的統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)。特定網(wǎng)絡(luò)的方法可用于識別給定網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的組間差異，并進(jìn)行多重比較校正?；诰W(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計(jì)就是這種非參數(shù)方法的一個(gè)例子，該方法能夠識別拒絕零假設(shè)(組之間沒有差異或與所選分?jǐn)?shù)沒有關(guān)聯(lián))的相互連接的子網(wǎng)絡(luò)。鑒于大腦病理學(xué)很少單獨(dú)影響單個(gè)連接，這些大規(guī)模單變量方法旨在識別組間連接強(qiáng)度顯著不同的多個(gè)網(wǎng)絡(luò)元素。在許多腦部疾病中，白質(zhì)連接提供了發(fā)現(xiàn)病理機(jī)制傳播和空間傳播的途徑，因此，與疾病相關(guān)的連接效應(yīng)通常會(huì)形成相互連接的子網(wǎng)絡(luò)也就不足為奇了(圖6D)。

總結(jié)

利用dMRI繪制體內(nèi)宏觀連接組，對于探索大腦組織和提高我們對大腦連接模式以及網(wǎng)絡(luò)特性的認(rèn)識方面具有良好的應(yīng)用前景，這些是很難用替代技術(shù)來闡明的。然而，使用dMRI繪制連接組仍然具有挑戰(zhàn)性，研究人員必須了解這些影響連接組重建的適用性、準(zhǔn)確性和解釋方面的固有限制。本文在構(gòu)建連接組的各個(gè)階段中提出了新的、有趣的和具有挑戰(zhàn)性的問題，為選擇不同方法和方法改進(jìn)提供了新的機(jī)會(huì)，同時(shí)也是該領(lǐng)域持續(xù)發(fā)展所必需的。原文：Building connectomes using diffusion MRI: why, how and but.

DOI: 10.1002/nbm.3752

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