1?前言

隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》的實施，我國藥品生產(chǎn)管理的要求變得更加嚴格，其目的是為了防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產(chǎn)生，其中凈化空調(diào)是整個制藥系統(tǒng)中的重要組成部分。藥品生產(chǎn)環(huán)境的溫濕度、懸浮粒子、微生物等的監(jiān)測和控制，決定了制藥企業(yè)能否生產(chǎn)出安全有效的產(chǎn)品。特別對于無菌藥品，要達到不同等級所要求的潔凈度，利用空調(diào)凈化系統(tǒng)對潔凈區(qū)的消毒顯得尤為重要，本文主要探討在無菌藥品生產(chǎn)過程中空調(diào)凈化系統(tǒng)對潔凈區(qū)消毒方式的運用。

無菌生產(chǎn)環(huán)境的提供是藥品生產(chǎn)的先決條件，潔凈區(qū)的懸浮粒子數(shù)、微生物動態(tài)監(jiān)測是驗證是否達到藥品生產(chǎn)環(huán)境的重要方法，新版GMP中對這兩者都作了新的要求，表1、表2分別為無菌藥品各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定和潔凈區(qū)微生物檢測的動態(tài)標準。不管用何種消毒方式，都要滿足以上要求，如何選用正確的消毒方法，制藥企業(yè)應該結(jié)合自身工藝類型、品種特點、物料性質(zhì)等，以及對環(huán)境監(jiān)測獲得的環(huán)境菌的相關(guān)信息，來確定使用消毒劑的級別和種類。

表1無菌藥品各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定

表2　潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準

2?消毒方法

目前，化學熏蒸和臭氧消毒是潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)最常用的兩種消毒方法?；瘜W熏蒸主要有甲醛、乳酸、戊二醛等，其中甲醛運用的比較多，本文主要以甲醛為例。以下先簡單介紹一下兩種消毒方法及各自的優(yōu)缺點。

2.1臭氧消毒

臭氧為氣體，有較高的擴散性，濃度分布較均勻。常溫下大約30min會自行分解成氧氣和單原子氧，單原子氧具有很強的氧化性，可以分解細菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細胞膜，將它殺死。多余的單原子氧又可自身結(jié)合成氧分子，無毒無污染，由于臭氧的這個特點，在工程設計上，可以不用考慮消毒后排風的問題。但同時臭氧消毒的效果并不是很穩(wěn)定，會受空氣溫濕度以及有機物等的影響，根據(jù)有些制藥企業(yè)的監(jiān)測和驗證，對有些細菌效果不顯著，此外，臭氧消毒對設備器材也有一定的腐蝕影響。

在實際運用中，臭氧消毒采用臭氧發(fā)生器，一般可分為內(nèi)置式和外置式。內(nèi)置式臭氧發(fā)生器可直接安裝在組合式空調(diào)機組中，作為其中一個功能段，隨著空調(diào)機組的運行，臭氧隨著送風進入潔凈區(qū)消毒。但是內(nèi)置式臭氧發(fā)生器散熱性能較差，擴散性不是很均勻，且維修起來不方便。外置式臭氧發(fā)生器是獨立于空調(diào)機組的，用管道將臭氧氣體直接引到HVAC 系統(tǒng)的送（回）風管中，用HVAC系統(tǒng)中風機產(chǎn)生的壓力風源，擴散至整個潔凈區(qū)域。外置式臭氧發(fā)生器易于操作與檢修，可以供多個空調(diào)系統(tǒng)使用，并且可以做成防爆型，使用范圍更廣，但造價也更高。消毒技術(shù)規(guī)范要求，在封閉空間內(nèi)、無人狀態(tài)下，采用20mg/m3濃度的臭氧，作用30min，對自然菌的殺菌率達到90%以上。消毒后應開窗通風≥30min，人員方可進入室內(nèi)。

2.2?甲醛熏蒸

甲醛的優(yōu)點是殺菌全面，效果好，性質(zhì)穩(wěn)定，但是甲醛熏蒸時間長，有一定的毒性和刺激性，對人體傷害大，且不能自然排出，為了保證化學藥品對人體身體健康以及產(chǎn)品安全不產(chǎn)生不良影響，甲醛熏蒸后需要空調(diào)長時間置換新風，保證足夠的排風時間，故必須設置消毒后排風。

不同的消毒方式各有利弊，如何使用正確的消毒方式，達到最好的消毒效果，是需要制藥企業(yè)研究和驗證的。新版GMP中，對無菌藥品的消毒描述是，“應當按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒代替化學消毒。應當定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況；必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平”?？梢钥闯觯掳鍳MP要求制藥企業(yè)對環(huán)境監(jiān)測進行數(shù)據(jù)分析，進而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性，同時，必須驗證有害物質(zhì)的殘留水平，定期檢測空氣中的濃度，并達到國家規(guī)定的要求。

根據(jù)筆者以往所做無菌產(chǎn)品的醫(yī)藥工程設計中，藥廠根據(jù)自身藥品的特性以及環(huán)境監(jiān)測，還有消毒劑的特性，很多都采用臭氧為日常周期性消毒手段，甲醛作為階段性消毒。因為臭氧安全，操作方便，每天都可以使用，甲醛在大消毒或者換生產(chǎn)品種時使用。

3?工程實例

筆者為貴州省一制藥廠的液體制劑車間做改造設計，主要為二層輸液生產(chǎn)的改造，根據(jù)工藝要求，整個凈化區(qū)分為三個C級凈化空調(diào)系統(tǒng)和兩個舒適性空調(diào)系統(tǒng)，其中部分房間設有A 級層流罩。凈化空調(diào)系統(tǒng)的空氣處理，采用初效、中效、高效三級過濾的空氣處理方式。初效與中效過濾器設置于組合式空調(diào)機組內(nèi)，高效過濾器設置于末端送風口的靜壓箱內(nèi)，室內(nèi)氣流組織，以頂送下側(cè)回或頂送下側(cè)排的方式為主，三級過濾保證一定的潔凈度。

根據(jù)業(yè)主對藥品的特點性質(zhì)的了解以及以往的生產(chǎn)經(jīng)驗，要求空調(diào)改造設計時，同時考慮臭氧消毒及甲醛熏蒸消毒，保證產(chǎn)品不受微生物污染的風險。不同的消毒方式，空調(diào)系統(tǒng)消毒的設計也有區(qū)別，采用臭氧消毒時，開啟空調(diào)機組打內(nèi)循環(huán)；采用甲醛熏蒸時，空調(diào)機組運行20min-30min，?？照{(diào)，長時間熏蒸，之后再開消毒排風。消毒時關(guān)閉潔凈室與外界聯(lián)系的全部門和傳遞窗，并確認潔凈室人員全部撤離。

圖1 為其中一個空調(diào)系統(tǒng)流程圖，空調(diào)新風比為83%，在排風總管上拉出一根支管接回至回風管。

在臭氧消毒時，打開臭氧發(fā)生器，設備AHU-201開啟，總送風量為正常運行時風量的1/2，新風電動閥MD1-1 關(guān)閉，EU-201關(guān)閉， 電動閥MD1-3關(guān)閉，打開MD1-2、MD1-4，潔凈區(qū)各房間門打開，回風的房間利用原有的風口和回風管進行循環(huán)，排風的房間利用原有的排風口和排風支管進行循環(huán)，同時，對HVAC 系統(tǒng)起到消毒的效果。甲醛消毒時，將甲醛氣體發(fā)生器放置在空調(diào)系統(tǒng)新風入口處，以正常運行時風量的1/2 啟動設備AHU-201，使甲醛氣體擴散約30min，然后關(guān)閉空調(diào)機組以及所有電動閥門，對房間進行熏蒸消毒，熏蒸時間是根據(jù)每個藥廠的具體情況而定的，可以在不同的時間段進行取樣檢測，對消毒效果進行確認。

根據(jù)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》9.2.9規(guī)定，采用熏蒸消毒滅菌的醫(yī)藥潔凈室（區(qū)），應設置消毒排風設施。具體做法除凈化空調(diào)系統(tǒng)已設置的排風外，可在凈化空調(diào)系統(tǒng)的總回風管道上加設通向室外的排風管道和排風機，使消毒排風量約為總送風量的50%以上，并在總回風和排風管上設消毒排風切換用風閥。如果在空調(diào)系統(tǒng)中已有較大風量的排風系統(tǒng)，可不必再另設。由此可知，AHU-201 空調(diào)系統(tǒng)原有的排風量已達到總送風量的79%，可將原來的排風機作為消毒排風機使用。故熏蒸結(jié)束后，設備AHU-201和EU-201 啟動，打開新風電動閥MD1-1 和電動閥MD1-3、MD1-4，關(guān)閉電動閥MD1-2，使整個空調(diào)機組處于全新風狀態(tài)，換氣后需要做室內(nèi)環(huán)境甲醛殘留量的測試，在達到設定的換氣時間（不同小時數(shù)）時，收集室內(nèi)空氣樣品，檢測空氣中甲醛的殘留量，最終確定消毒排風的時間。

圖2 空調(diào)系統(tǒng)新風比為37%，在臭氧消毒時，考慮大多數(shù)房間都為回風，沒必要再將排風總管接至回風管，設備AHU-203以正常運行時風量的1/2開啟，新風電動閥MD3-1關(guān)閉，EU-203關(guān)閉，電動閥MD3-2關(guān)閉，打開MD3-3，打開全部凈化區(qū)內(nèi)房間的門，排風房間風量流至隔壁房間經(jīng)回風管至空調(diào)箱，以此循環(huán)。

甲醛消毒時，因為排風量占送風量的34.6%，則需要另外設置消毒排風機，原有的排風機也作為消毒排風機使用，消毒后空調(diào)機組和排風機組均以正常風量的1/2 運行，故送風量為19080m3/h，排風機EU-203風量為6615m3/h，則增加的消毒排風機設計風量為12465m3/h。

4?總結(jié)

在無菌藥品生產(chǎn)中，對潔凈區(qū)的消毒方法應不少于一種，合理利用不同的消毒方式，正確設計凈化空調(diào)系統(tǒng)，直接影響著產(chǎn)品質(zhì)量和人員的生命安全。同時，消毒方法的驗證是極其重要的，只有通過驗證，才能肯定消毒方式的有效性和安全性。

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